O câncer de pa¢ncreas éuma doença agressiva em que células malignas se formam nos tecidos do pa¢ncreas, uma gla¢ndula longa e plana localizada atrás do esta´mago que ajuda na digestãoe na regulação do açúcar no sangue. Como o câncer de pa¢ncreas édifa­cil de detectar precocemente, ele estãoassociado a uma baixa taxa de sobrevivaªncia, sendo responsável por pouco mais de 3% de todos os novos casos de câncer nos Estados Unidos, mas levando a quase 8% de todas as mortes por ca¢ncer, de acordo com o National Cancer Institute .

Por meio de um estudo pré- cla­nico realizado em sua função anterior no Moffitt Cancer Center e publicado na Clinical Cancer Research , Said Sebti, Ph.D., diretor associado de pesquisa ba¡sica do VCU Massey Cancer Center, identificou uma nova droga que efetivamente impede tumores pancrea¡ticos que são viciados no gene KRAS mutante, causador de câncer . Sebti se encontrou recentemente com colegas clínicos em Massey para discutir a avaliação da droga em ensaios clínicos em pacientes cujos tumores pancrea¡ticos abrigam KRAS mutante.

"Na³s descobrimos uma ligação entre a hiperativação da protea­na CDK e o va­cio em KRAS mutante, e exploramos essa ligação pré-clinicamente para combater o câncer pancrea¡tico impulsionado por KRAS mutante, garantindo investigação cla­nica em pacientes afetados por esta doença mortal", disse Sebti, que também éo Lacy Family Chair in Cancer Research na Massey e professora de farmacologia e toxicologia na VCU School of Medicine. "Nossas descobertas são altamente significativas, pois revelaram um novo caminho para combater uma forma agressiva de câncer de pa¢ncreas com prognóstico muito ruim devido principalmente a  sua resistência a s terapias convencionais."

O KRAS sofre mutação em 90% dos ca¢nceres pancrea¡ticos. Pesquisas anteriores do laboratório Sebti e de outros laboratórios demonstraram que alguns tumores que abrigam KRAS mutante são na verdade viciados no gene mutante, o que significa que não podem sobreviver ou crescer sem ele. Sebti decidiu descobrir se existe uma droga que pode matar especificamente tumores viciados em KRAS mutante.

Sebti e colaboradores usaram três abordagens cienta­ficas para tentar responder a essa pergunta.

Primeiro, eles mapearam o projeto das células cancerosas do pa¢ncreas por meio da fosfoprotea´mica global, que deu a eles um instanta¢neo de como os tumores viciados e não viciados diferem nonívelde fosfoprotea­na. Eles encontraram duas protea­nas - CDK1 e CDK2 - que indicavam quais células eram viciadas em KRAS mutante.

Além disso, eles analisaram um banco de dados abrangente do Broad Institute of MIT e Harvard que contanãm conjuntos de dados de triagem CRISPR gRNA de todo o genoma. Eles descobriram que CDK1 e CDK2, bem como as protea­nas CDK7 e CDK9, estavam associadas a tumores viciados em KRAS mutantes.

Por último, eles avaliaram a capacidade de uma biblioteca de 294 medicamentos do FDA para matar seletivamente células cancera­genas mutantes viciadas em KRAS sobre células cancerosas não viciadas em KRAS no laboratório e determinaram que a droga mais eficaz em experimentos pré-clínicos era AT7519, um inibidor de CDK1, CDK2, CDK7 e CDK9.

"Usando três abordagens totalmente diferentes, a mesma conclusão se apresentou claramente para nós: pacientes com câncer de pa¢ncreas cujos tumores são viciados em KRAS mutante poderiam se beneficiar muito com o tratamento com o inibidor de CDK AT7519", disse Sebti.

Para validar ainda mais esses achados em novos tumores derivados de pacientes de pacientes com câncer de pa¢ncreas, Sebti colaborou neste estudo com Jose Trevino, MD, cirurgia£o-chefe e Walter Lawrence Jr., distinto professor de Oncologia na Massey, que estava no Universidade da Fla³rida na anãpoca. Eles descobriram que o AT7519 suprimiu o crescimento de células de xenoenxerto de cinco pacientes com câncer pancrea¡tico KRAS mutante que recaa­ram na quimioterapia e / ou radioterapia.

O AT7519 já havia sido testado sem sucesso em uma sanãrie de ensaios clínicos, mas nenhum deles teve como alvo o câncer de pa¢ncreas.

"Se nossas descobertas estiverem corretas e traduzidas em humanos, então devemos ser capazes de ver uma resposta positiva em pacientes com câncer de pa¢ncreas cujos tumores são viciados em KRAS mutante", disse Sebti.

Os autores do estudo acreditam que, além do câncer de pa¢ncreas , esses achados também podem ter implicações cla­nicas para pacientes com câncer de pulma£o de células não pequenas e colorretal, onde as mutações no KRAS são prevalentes.