Gaurav Gaiha, MD, DPhil, membro do Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard, estuda o HIV, um dos va­rus de mutação mais rápida conhecido pela humanidade. Mas a capacidade de mutação do HIV não éúnica entre os va­rus de RNA - a maioria dos va­rus desenvolve mutações, oumudanças em seu ca³digo genanãtico, ao longo do tempo. Se um va­rus écausador de uma doena§a, a mutação certa pode permitir que o va­rus escape da resposta imunola³gica, alterando as partes virais que o sistema imunológico usa para reconhecer o va­rus como uma ameaa§a, partes que os cientistas chamam de epa­topos.

Para combater a alta taxa de mutação do HIV, Gaiha e Elizabeth Rossin, MD, Ph.D., uma Retina Fellow em Massachusetts Eye and Ear, um membro do Mass General Brigham, desenvolveram uma abordagem conhecida como análise de rede baseada em estrutura . Com isso, eles podem identificar fragmentos virais que são restringidos, ou restritos, de mutação. Alterações em epa­topos mutacionalmente restritos são raras, pois podem fazer com que o va­rus perca sua capacidade de infectar e replicar, essencialmente tornando-o incapaz de se propagar.

Quando a pandemia começou, Gaiha reconheceu imediatamente a oportunidade de aplicar os princa­pios da análise de rede baseada na estrutura do HIV ao SARS-CoV-2, o va­rus que causa o COVID-19. Ele e sua equipe raciocinaram que o va­rus provavelmente sofreria mutação, potencialmente de forma a permitir que ele escapasse da imunidade natural e induzida pela vacina. Usando esta abordagem, a equipe identificou epa­topos SARS-CoV-2 mutacionalmente restritos que podem ser reconhecidos por células imunes conhecidas como células T. Esses epa­topos poderiam então ser usados ​​em uma vacina para treinar células T, fornecendo imunidade protetora. Recentemente publicado na Cell , este trabalho destaca a possibilidade de uma vacina de células T que poderia oferecer ampla proteção contra novas e emergentes variantes do SARS-CoV-2 e outros coronava­rus semelhantes ao SARS.

Desde os primeiros esta¡gios da pandemia COVID-19, a equipe sabia que era imperativo se preparar contra potenciais mutações futuras. Outros laboratórios já haviam publicado as estruturas de protea­nas (blueprints) de cerca de 40% do va­rus SARS-CoV-2, e estudos indicaram que os pacientes com uma resposta robusta de células T, especificamente uma resposta de células T CD8 +, eram mais propensos a sobreviver a COVID- 19 infecção.

A equipe de Gaiha sabia que esses insights poderiam ser combinados com sua abordagem única: a plataforma de análise de rede para identificar epa­topos mutacionalmente restritos e um ensaio que eles acabaram de desenvolver, um relatório que estãoatualmente na imprensa na Cell Reports , para identificar epa­topos que foram direcionados com sucesso por Canãlulas T CD8 + em indivíduos infectados pelo HIV. Aplicando estes avanços para o va­rus da SARS-CoV-2, identificaram 311 epitopos altamente rede em SARS-CoV-2 suscepta­vel de ser tanto mutacionalmente constrangido e reconhecida por CD8 + células .

"Esses epa­topos virais altamente interligados estãoconectados a muitas outras partes virais, o que provavelmente fornece uma forma de estabilidade ao va­rus", diz Anusha Nathan, estudante de medicina do programa de Ciências e Tecnologia da Saúde de Harvard-MIT e coautora do estudar. "Portanto, éimprova¡vel que o va­rus tolere quaisquermudanças estruturais nessas áreas altamente interligadas, tornando-as resistentes a mutações."

Vocaª pode pensar na estrutura de um va­rus como o desenho de uma casa, explica Nathan. A estabilidade de uma casa depende de alguns elementos vitais, como vigas de suporte e uma fundação, que se conectam e suportam o resto da estrutura da casa. Portanto, épossí­vel alterar a forma ou o tamanho de recursos como portas e janelas sem colocar a casa em perigo. Mudanças em elementos estruturais, como vigas de suporte, no entanto, são muito mais arriscadas. Em termos biola³gicos, essas vigas de suporte seriam mutacionalmente restritas - qualquer mudança significativa no tamanho ou forma colocaria em risco a integridade estrutural da casa e poderia facilmente levar ao seu colapso.

Os epa­topos altamente interligados em um va­rus funcionam como feixes de suporte, conectando-se a muitas outras partes do va­rus. Mutações em tais epa­topos podem colocar em risco a capacidade do va­rus de infectar, replicar e, finalmente, sobreviver. Esses epa­topos altamente interligados, portanto, são frequentemente idaªnticos, ou quase idaªnticos, em diferentes variantes virais e atémesmo em va­rus intimamente relacionados na mesma fama­lia, tornando-os um alvo ideal de vacina.

A equipe estudou os 311 epa­topos identificados para descobrir que estavam presentes em grandes quantidades e com probabilidade de serem reconhecidos pela grande maioria dos sistemas imunológicos humanos. Eles acabaram com 53 epa­topos, cada um dos quais representa um alvo potencial para uma vacina de células T amplamente protetora. Como os pacientes que se recuperaram da infecção por COVID-19 tem uma resposta de células T, a equipe foi capaz de verificar seu trabalho verificando se seus epa­topos eram os mesmos que provocaram uma resposta de células T em pacientes que se recuperaram de COVID-19 . Metade dos pacientes COVID-19 recuperados estudados tinham respostas de células T a epa­topos altamente interligados identificados pela equipe de pesquisa. Isso confirmou que os epa­topos identificados eram capazes de induzir uma reação imune, tornando-os candidatos promissores para uso em vacinas.

"A vacina de células AT que atinge efetivamente esses epa­topos altamente interligados", disse Rossin, que também écoautor do estudo, "seria potencialmente capaz de fornecer proteção de longa duração contra maºltiplas variantes de SARS-CoV-2, incluindo variantes futuras. "

A essa altura, era fevereiro de 2021, mais de um ano após o ini­cio da pandemia, e novas variantes de preocupação estavam aparecendo em todo o mundo. Se as previsaµes da equipe sobre o SARS-CoV-2 estivessem corretas, essas variantes de preocupações deveriam ter tido pouca ou nenhuma mutação nos epa­topos altamente interligados que haviam identificado.

A equipe obteve sequaªncias das variantes B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Beta, P1 Gamma e B.1.617.2 Delta SARS-CoV-2 recentemente circulantes. Eles compararam essas sequaªncias com o genoma SARS-CoV-2 original, cruzando as alterações genanãticas com seus epa­topos altamente interligados. Notavelmente, de todas as mutações que identificaram, apenas três mutações foram encontradas para afetar sequaªncias de epa­topos altamente interligadas, e nenhuma dasmudanças afetou a capacidade desses epa­topos de interagir com o sistema imunológico.

"Inicialmente, era tudo uma previsão", diz Gaiha, pesquisadora da Divisão de Gastroenterologia do MGH e autora saªnior do estudo. "Mas quando comparamos nossas pontuações de rede com sequaªncias das variantes de interesse e o composto de variantes circulantes, foi como se a natureza estivesse confirmando nossas previsaµes."

No mesmo período, vacinas de mRNA estavam sendo implantadas e as respostas imunola³gicas a essas vacinas estavam sendo estudadas. Enquanto as vacinas induzem uma resposta de anticorpos forte e eficaz, o grupo de Gaiha determinou que eles tinham uma resposta de células T muito menor contra epa­topos altamente interligados em comparação com pacientes que se recuperaram de infecções por COVID-19.

Embora as vacinas atuais fornea§am forte proteção contra COVID-19, explica Gaiha, não estãoclaro se elas continuara£o a fornecer proteção igualmente forte a  medida que mais e mais variantes preocupantes comea§am a circular. Este estudo, no entanto, mostra que pode ser possí­vel desenvolver uma vacina de células T amplamente protetora que pode proteger contra as variantes de preocupação, como a variante Delta, e potencialmente atémesmo estender a proteção para futuras variantes de SARS-CoV-2 e coronava­rus semelhantes que pode surgir.