Somando-se ao crescente corpo de literatura que demonstra a viabilidade de corrigir doenças genanãticas letais antes do nascimento, os pesquisadores do Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) usaram a edição de base de DNA em um modelo de rato pré-natal para corrigir uma doença de armazenamento lisossomal conhecida como sa­ndrome de Hurler. Usando um editor de base de adenina entregue em um vetor viral adeno-associado, os pesquisadores corrigiram a mutação de base única responsável pela doena§a, que comea§a antes do nascimento e afeta vários órgãos, com potencial de causar morte na infa¢ncia se não for tratada.

As descobertas foram publicadas nesta tera§a-feira, 13, na Nature Communications .

"Este estudo mostra que a edição de base pré-natal para a sa­ndrome de Hurler évia¡vel em um modelo de camundongo pré-cla­nico", disse o autor saªnior William H. Peranteau, MD, cirurgia£o assistente da Divisão de Cirurgia Geral, Tora¡cica e Fetal do CHOP e Adzick-McCausland Distinguished Cadeira de Cirurgia Fetal e Pedia¡trica. "Além de mostrar o benefa­cio de tratar a doença antes do nascimento , também mostramos alguma correção da doença com a edição ba¡sica após o nascimento, destacando a promessa da edição ba¡sica prée pa³s-natal para a sa­ndrome de Hurler."

A sa­ndrome de Hurler, também conhecida como Mucopolissacaridose Tipo I (MPS-IH), éuma doença de armazenamento lisossomal que afeta aproximadamente 1 em 100.000 bebaªs no mundo ocidental e écomumente causada por uma única mutação de base de DNA, onde uma adenina estãopresente em vez de um guanina. Por volta dos 6 meses de idade, as criana§as podem apresentar inchaa§o do fígado e baa§o, hanãrnias da parede abdominal, anormalidades musculoesquelanãticas, degeneração retinal e neurocognitiva e doença carda­aca. Se não forem tratados, os pacientes podem morrer de complicações cardiorrespirata³rias por volta dos 5 a 10 anos de idade. Mesmo com o tratamento, os pacientes apresentam complicações, pois as terapias atuais tem eficácia limitada, especialmente com ini­cio tardio.

Como a patologia da doença comea§a antes do nascimento, a equipe de pesquisa viu a sa­ndrome como uma candidata ao tratamento pré-natal. Com esse objetivo, os pesquisadores usaram a edição de base CRISPR, que requer apenas uma única quebra de DNA de fita e éconsiderada mais eficiente e segura do que outras abordagens de edição, para converter a adenina mutada em guanina no modelo de camundongo de MPS-IH.

Os pesquisadores usaram um vetor viral do va­rus adeno-associado sorotipo 9 (AAV9) para fornecer o editor ba¡sico a um modelo de camundongo fetal. Eles mostraram que camundongos tratados no pré-natal demonstraram aumento da sobrevida e melhora de doenças metaba³licas, esquelanãticas e carda­acas. Digno de nota, os pesquisadores observaram células corrigidas não apenas no fa­gado, mas também no coração, demonstrando que o tratamento foi eficaz em vários órgãos.

Para avaliar a viabilidade do tratamento após o nascimento, os pesquisadores testaram a abordagem em camundongos MPS-IH de 10 semanas de idade e observaram edição eficiente no alvo no coração e no fa­gado, que também foi associada a  melhora carda­aca. Enquanto os modelos de controle com a doença experimentaram decla­nio carda­aco entre 4 e 6 meses, a s vezes resultando em morte, os camundongos tratados após o nascimento demonstraram doença carda­aca aos 4 meses, mas a progressão diminuiu entre 4 e 6 meses de idade. Semelhante aos camundongos tratados pré-natal, nenhum dos camundongos tratados após o nascimento morreu no ponto final do estudo.

"Dado o ini­cio pré-natal da doena§a, o potencial para diagnóstico pré-natal não invasivo e a natureza progressiva e ma³rbida da doena§a, a sa­ndrome de Hurler e outras doenças de armazenamento lisossomal representam alvos atraentes para o tratamento antes do nascimento", disse Peranteau. "Embora a segurança dessas abordagens para ma£es e fetos ainda precise ser rigorosamente caracterizada antes da tradução cla­nica, este estudo de prova de conceito oferece esperana§a para doenças genanãticas com tratamentos pa³s-natais limitados."