Uma equipe cienta­fica mostrou que a liberação de neurotransmissores no cérebro éprejudicada em pacientes com esquizofrenia que tem uma mutação rara de um aºnico gene conhecida por predispor as pessoas a uma sanãrie de distúrbios do neurodesenvolvimento.

Significativamente, os resultados da pesquisa com neura´nios derivados de humanos validaram experimentos anteriores e novos que encontraram a mesma diminuição importante na liberação de neurotransmissores e na sinalização sina¡ptica em neura´nios humanos geneticamente modificados com a mesma variante genanãtica - a exclusão de neurexina 1 (NRXN1). NRXN1 éum gene codificador de protea­na na sinapse, uma junção celular que conecta duas células nervosas para se comunicarem de forma eficiente.

Tanto a pesquisa com neura´nios derivados de humanos quanto com neura´nios humanos modificados também encontraram um aumento nos na­veis de CASK, uma protea­na de ligação a NRXN1, que foram associados amudanças na expressão gaªnica.

"A perda de uma ca³pia deste gene da neurexina 1 contribui de alguma forma para a etiologia ou o mecanismo da doença nesses pacientes com esquizofrenia ", disse o neurocientista molecular ChangHui Pak, professor assistente de bioquímica e biologia molecular da Universidade de Massachusetts Amherst e principal autor da pesquisa publicada nos procedimentos da Academia Nacional de Ciências . "Isso causa um danãficit na comunicação neural."

Pak éra¡pido em acrescentar que embora essa mutação de um aºnico gene coloque as pessoas em risco de esquizofrenia, autismo, sa­ndrome de Tourette e outros distúrbios neuropsiquia¡tricos ", no final do dia, não sabemos o que causa a esquizofrenia. Esta variante nos da¡ uma visão em quais vias celulares seriam perturbadas entre pessoas com esquizofrenia e uma pista para estudar essa biologia. "

Quando ela conduziu a maior parte da pesquisa, Pak estava trabalhando no laboratório da Universidade de Stanford de Thomas Sa¼dhof, um neurocientista que dividiu o Praªmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2013 por ajudar a estabelecer a base molecular para a química do cérebro, incluindo a liberação de neurotransmissores.

A equipe de pesquisa obteve amostras de células de pacientes com esquizofrenia com uma deleção NRXN1 que doaram amostras para um biorreposita³rio nacional para estudos genanãticos de transtornos psiquia¡tricos. Pak e seus colegas converteram as amostras dos participantes em células-tronco e depois as transformaram em neura´nios funcionais para estudo. "Estamos retrocedendo essas células, quase como uma ma¡quina do tempo - como eram os cérebros desses pacientes no ina­cio", explica Pak.

Os laboratórios de Stanford, Rutgers University e FUJIFILM Cellular Dynamics estiveram envolvidos de forma independente na geração e análise de neura´nios. Para comparação com os neura´nios derivados de humanos, Pak e equipe também criaram neura´nios humanos a partir de células-tronco embriona¡rias , projetando-os para ter uma ca³pia a menos do gene NRXN1. Com neura´nios humanos projetados, eles haviam notado anteriormente o comprometimento do neurotransmissor e estavam interessados ​​em saber se teriam as mesmas descobertas com neura´nios derivados de pacientes.

"Foi bom ver a descoberta biológica consistente de que, de fato, a deleção de neurexina 1 nesses pacientes realmente atrapalha sua comunicação sina¡ptica neuronal e, em segundo lugar, que isso éreproduza­vel em diferentes locais de quem faz o experimento", disse Pak.

Notavelmente, os pesquisadores não viram a mesma diminuição na liberação de neurotransmissores e outros efeitos em neura´nios de camundongos projetados com deleção de NRXN1 ana¡loga. "O que isso sugere éque háum componente humano especa­fico para esse fena³tipo. Os neura´nios humanos são particularmente vulnera¡veis ​​a esse insulto genanãtico, em comparação com outros organismos, agregando valor ao estudo de mutações humanas em sistemas celulares humanos", diz Pak.

Ser capaz de reproduzir os resultados éa chave para o desenvolvimento de medicamentos que podem tratar melhor a esquizofrenia. "Tudo foi feito a s cegas e em locais diferentes. Quera­amos não apenas aprender sobre a biologia, mas também estar no topo do nosso jogo para garantir o rigor e a reprodutibilidade dessas descobertas", diz Pak. "Mostramos ao campo como isso pode ser feito."

Pak e sua equipe estãoagora dando continuidade a  pesquisa no Pak Lab, apoiado por uma doação de US $ 2,25 milhões de cinco anos do National Institute of Mental Health. Os cientistas estãousando as mais recentes metodologias de células-tronco e neurociências para explorar a base molecular da disfunção sina¡ptica na esquizofrenia e outros distúrbios neuropsiquia¡tricos.