Saúde

Câncer colorretal e mulheres
Os pesquisadores sabem há anos que o câncer colorretal é o terceiro diagnóstico de câncer mais comum nos Estados Unidos e a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer
Por Steve Kemper - 25/07/2021


Caroline Johnson, PhD

As amplas categorias tradicionais de câncer estão se fragmentando em subcategorias mais sutis conforme os pesquisadores desvendam a incrível complexidade e variedade dos descritores de localização, como "câncer de mama" ou "câncer de pulmão". Por exemplo, agora sabemos que o termo geral "câncer de mama" abrange uma gama de tumores heterogêneos com diferentes genéticas, mecanismos e motivadores que requerem diferentes terapias direcionadas.

O câncer de cólon está passando por uma subdivisão semelhante. Os pesquisadores sabem há anos que o câncer colorretal é o terceiro diagnóstico de câncer mais comum nos Estados Unidos e a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer. O Instituto Nacional do Câncer estima 149.500 novos casos em 2021 e 53.000 mortes.

Mais recentemente, os pesquisadores descobriram que os cânceres no segmento direito do cólon, que sobe pelo lado direito do abdômen, diferem dos cânceres localizados no segmento que desce ao lado esquerdo do abdômen. Os pesquisadores também descobriram que esses locais diferentes levaram a resultados diferentes. Pessoas com câncer de cólon direito (RCC) tiveram uma chance 20 por cento maior de morrer do que pessoas com câncer de cólon esquerdo (LCC). Subdividindo ainda mais, os cientistas observaram que os cânceres do lado esquerdo foram divididos quase igualmente entre homens e mulheres (52 a 48 por cento, respectivamente), mas o tipo mais mortal do lado direito afetou muito mais as mulheres - as mulheres representam 62 por cento dos RCCs, os homens apenas 38 por cento.

Essas diferenças fascinantes levantam a questão: por quê? Por que os cânceres de cólon do lado direito e do lado esquerdo são diferentes? Por que os do lado direito são mais perigosos? E por que as mulheres têm mais deles? Essas questões, especialmente a última, motivam Caroline Johnson, PhD, Professora Assistente de Epidemiologia (Ciências da Saúde Ambiental) na Escola de Saúde Pública de Yale e membro do Programa de Pesquisa em Prevenção e Controle do Câncer do Yale Cancer Center. A Dra. Johnson começou a pesquisar o câncer colorretal como pesquisadora no National Cancer Institute e deu continuidade a esse enfoque em seu laboratório na Yale School of Public Health. Seu foco são os metabólitos e seu papel na saúde humana, particularmente no câncer colorretal.

Metabólitos são moléculas formadas ou usadas durante o processo de metabolismo. Eles podem ser produzidos pela dieta, hormônios, fatores genéticos ou ambientais e pelo microbioma. O estudo dos metabólitos e suas interações é denominado metabolômica, área de especialização do Dr. Johnson. “Os metabólitos nos fornecem informações sobre o processamento biológico em uma amostra ou em um tecido”, disse ela. “Os tumores têm atividade metabólica e produzem metabólitos que podem produzir energia para o crescimento celular.” No primeiro estudo desse tipo já feito, ela e seus colegas usaram a metabolômica e a espectrometria de massa para explorar as diferenças marcantes entre o câncer de cólon direito em homens e mulheres. O processo funciona assim: primeiro, eles extraem metabólitos de uma amostra de tumor, liquefazendo-a e centrifugando-a. As proteínas afundam, os metabólitos flutuam. Os pesquisadores executam os metabólitos em um espectrômetro de massa para obter um levantamento de tudo na amostra - talvez 20.000 variáveis ​​- que podem ser separadas em vários grupos. Eles procuram padrões e conexões, colocando os metabólitos em uma análise de caminho que revela seus links e redes compartilhadas. “Somos capazes de identificar quais genes e enzimas podem ser alterados ou regulados positivamente ou regulados negativamente em relação à doença”, disse o Dr. Johnson. Os pesquisadores descobriram que as células do câncer colorretal no lado direito geram metabólitos que permitem um crescimento mais agressivo nas mulheres do que nos homens. Eles também determinaram que os dois pontos de machos e fêmeas produzem metabólitos diferentes. Essa percepção os levou a identificar um fenótipo metabólico distinto comum entre mulheres com câncer de cólon do lado direito.

A maior diferença é um grande aumento na asparagina, um aminoácido comum encontrado na maioria das proteínas. “Então, examinamos o gene que produz asparagina, que é a asparagina sintetase (ASNS)”, disse o Dr. Johnson, “e depois examinamos muitos bancos de dados de câncer para ver se as mulheres com câncer de cólon do lado direito têm uma expressão mais alta de esse gene e menor sobrevivência. ” Os dados mostraram uma correlação em mulheres, mas não em homens. “A asparagina pode estar envolvida no crescimento do tumor em mulheres”, disse o Dr. Johnson. Quando os tumores do cólon direito ficam sem energia, procuram novas fontes. Nas mulheres, a produção de asparagina aumenta para ajudar o tumor a aumentar a absorção dos aminoácidos e ácidos graxos que alimentam o crescimento das células. “É chamado de 'religação metabólica'”, disse o Dr. Johnson, “quase como se você religasse o fornecimento de eletricidade em sua casa. O tumor muda repentinamente para o uso de nutrientes diferentes para sobreviver em uma situação diferente. ” A descoberta do papel da asparagina pelo Dr. Johnson abre possibilidades terapêuticas. Drogas que removem a asparagina do sangue circulante, privando as células tumorais de combustível, já estão sendo usadas contra a leucemia linfocítica aguda. Um dos próximos estudos do Dr. Johnson irá testar se as drogas podem ser eficazes contra os RCCs. Usando ratos com câncer de cólon, ela removerá o gene da asparagina sintetase usando a ferramenta de edição de genes CRISPR e, em seguida, alimentará os ratos com dietas com alto ou baixo teor de asparagina para monitorar os efeitos no crescimento do tumor. Ela não tem certeza de que a remoção da asparagina será tão eficaz nos CCRs quanto na leucemia linfocítica aguda, já que o cólon é um ambiente mais complexo, incluindo o microbioma. Por essa razão,

Sua pesquisa indica que os genes KRAS mutantes, que estão implicados em vários tipos de câncer, incluindo o câncer de cólon, desempenham um papel no metabolismo da asparagina. at connection agora é o foco principal de seu laboratório. “Vimos que o KRAS mutante pode estar regulando a produção de asparagina”, disse ela. “Também vimos que mulheres com câncer de cólon do lado direito, se expressarem KRAS mutante, têm uma sobrevida muito pior. Essa observação foi bastante surpreendente e não acho que tenha sido relatada antes. Portanto, estamos tentando ver se podemos evitar a produção de asparagina direcionando melhor o KRAS mutante. Também estamos examinando por que o KRAS mutante é regulado de maneira diferente nas mulheres e nos homens, e quais hormônios diferentes estão envolvidos. É uma via de sinalização muito complexa. Precisamos olhar um pouco mais adiante nesse oncogene. ”

O Dr. Johnson observa que a conexão entre o KRAS mutante e a asparagina pode ter implicações terapêuticas. Um paciente com câncer de cólon em estágio inicial e níveis elevados de asparagina pode ser tratado de forma mais agressiva, talvez com hormônios. O fenótipo que o Dr. Johnson identificou entre as mulheres com RCC ocorre na menopausa e em mulheres mais velhas.

“Sabemos que o estrogênio e o receptor beta de estrogênio são protetores contra o câncer de cólon”, disse ela. “Talvez essa proteção seja perdida com a aproximação da menopausa ou na menopausa. Estamos analisando como o estradiol e o receptor beta de estrogênio podem estar regulando essa via mutante do KRAS. Nesses pacientes, as terapias hormonais podem funcionar. Mas essa é uma direção futura para nossa pesquisa.

 

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