As amplas categorias tradicionais de câncer estãose fragmentando em subcategorias mais sutis conforme os pesquisadores desvendam a incra­vel complexidade e variedade dos descritores de localização, como "câncer de mama" ou "câncer de pulma£o". Por exemplo, agora sabemos que o termo geral "câncer de mama" abrange uma gama de tumores heterogaªneos com diferentes genanãticas, mecanismos e motivadores que requerem diferentes terapias direcionadas.

O câncer de ca³lon estãopassando por uma subdivisão semelhante. Os pesquisadores sabem hános que o câncer colorretal éo terceiro diagnóstico de câncer mais comum nos Estados Unidos e a segunda principal causa de mortes relacionadas ao ca¢ncer. O Instituto Nacional do Ca¢ncer estima 149.500 novos casos em 2021 e 53.000 mortes.

Mais recentemente, os pesquisadores descobriram que os ca¢nceres no segmento direito do ca³lon, que sobe pelo lado direito do abda´men, diferem dos ca¢nceres localizados no segmento que desce ao lado esquerdo do abda´men. Os pesquisadores também descobriram que esses locais diferentes levaram a resultados diferentes. Pessoas com câncer de ca³lon direito (RCC) tiveram uma chance 20 por cento maior de morrer do que pessoas com câncer de ca³lon esquerdo (LCC). Subdividindo ainda mais, os cientistas observaram que os ca¢nceres do lado esquerdo foram divididos quase igualmente entre homens e mulheres (52 a 48 por cento, respectivamente), mas o tipo mais mortal do lado direito afetou muito mais as mulheres - as mulheres representam 62 por cento dos RCCs, os homens apenas 38 por cento.

Essas diferenças fascinantes levantam a questão: por quaª? Por que os ca¢nceres de ca³lon do lado direito e do lado esquerdo são diferentes? Por que os do lado direito são mais perigosos? E por que as mulheres tem mais deles? Essas questões, especialmente a última, motivam Caroline Johnson, PhD, Professora Assistente de Epidemiologia (Ciências da Saúde Ambiental) na Escola de Saúde Paºblica de Yale e membro do Programa de Pesquisa em Prevenção e Controle do Ca¢ncer do Yale Cancer Center. A Dra. Johnson começou a pesquisar o câncer colorretal como pesquisadora no National Cancer Institute e deu continuidade a esse enfoque em seu laboratório na Yale School of Public Health. Seu foco são os metaba³litos e seu papel na saúde humana, particularmente no câncer colorretal.

Metaba³litos são moléculas formadas ou usadas durante o processo de metabolismo. Eles podem ser produzidos pela dieta, horma´nios, fatores genanãticos ou ambientais e pelo microbioma. O estudo dos metaba³litos e suas interações édenominado metabola´mica, área de especialização do Dr. Johnson. “Os metaba³litos nos fornecem informações sobre o processamento biola³gico em uma amostra ou em um tecido”, disse ela. “Os tumores tem atividade metaba³lica e produzem metaba³litos que podem produzir energia para o crescimento celular.” No primeiro estudo desse tipo já feito, ela e seus colegas usaram a metabola´mica e a espectrometria de massa para explorar as diferenças marcantes entre o câncer de ca³lon direito em homens e mulheres. O processo funciona assim: primeiro, eles extraem metaba³litos de uma amostra de tumor, liquefazendo-a e centrifugando-a. As protea­nas afundam, os metaba³litos flutuam. Os pesquisadores executam os metaba³litos em um espectra´metro de massa para obter um levantamento de tudo na amostra - talvez 20.000 varia¡veis ​​- que podem ser separadas em vários grupos. Eles procuram padraµes e conexões, colocando os metaba³litos em uma análise de caminho que revela seus links e redes compartilhadas. “Somos capazes de identificar quais genes e enzimas podem ser alterados ou regulados positivamente ou regulados negativamente em relação a  doena§a”, disse o Dr. Johnson. Os pesquisadores descobriram que as células do câncer colorretal no lado direito geram metaba³litos que permitem um crescimento mais agressivo nas mulheres do que nos homens. Eles também determinaram que os dois pontos de machos e faªmeas produzem metaba³litos diferentes. Essa percepção os levou a identificar um fena³tipo metaba³lico distinto comum entre mulheres com câncer de ca³lon do lado direito.

A maior diferença éum grande aumento na asparagina, um aminoa¡cido comum encontrado na maioria das protea­nas. “Então, examinamos o gene que produz asparagina, que éa asparagina sintetase (ASNS)”, disse o Dr. Johnson, “e depois examinamos muitos bancos de dados de câncer para ver se as mulheres com câncer de ca³lon do lado direito tem uma expressão mais alta de esse gene e menor sobrevivaªncia. ” Os dados mostraram uma correlação em mulheres, mas não em homens. “A asparagina pode estar envolvida no crescimento do tumor em mulheres”, disse o Dr. Johnson. Quando os tumores do ca³lon direito ficam sem energia, procuram novas fontes. Nas mulheres, a produção de asparagina aumenta para ajudar o tumor a aumentar a absorção dos aminoa¡cidos e a¡cidos graxos que alimentam o crescimento das células. “a‰ chamado de 'religação metaba³lica'”, disse o Dr. Johnson, “quase como se vocêreligasse o fornecimento de eletricidade em sua casa. O tumor muda repentinamente para o uso de nutrientes diferentes para sobreviver em uma situação diferente. ” A descoberta do papel da asparagina pelo Dr. Johnson abre possibilidades terapaªuticas. Drogas que removem a asparagina do sangue circulante, privando as células tumorais de combusta­vel, já estãosendo usadas contra a leucemia linfoca­tica aguda. Um dos pra³ximos estudos do Dr. Johnson ira¡ testar se as drogas podem ser eficazes contra os RCCs. Usando ratos com câncer de ca³lon, ela removera¡ o gene da asparagina sintetase usando a ferramenta de edição de genes CRISPR e, em seguida, alimentara¡ os ratos com dietas com alto ou baixo teor de asparagina para monitorar os efeitos no crescimento do tumor. Ela não tem certeza de que a remoção da asparagina serátão eficaz nos CCRs quanto na leucemia linfoca­tica aguda, já que o ca³lon éum ambiente mais complexo, incluindo o microbioma. Por essa raza£o,

Sua pesquisa indica que os genes KRAS mutantes, que estãoimplicados em vários tipos de ca¢ncer, incluindo o câncer de ca³lon, desempenham um papel no metabolismo da asparagina. at connection agora éo foco principal de seu laboratório. “Vimos que o KRAS mutante pode estar regulando a produção de asparagina”, disse ela. “Tambanãm vimos que mulheres com câncer de ca³lon do lado direito, se expressarem KRAS mutante, tem uma sobrevida muito pior. Essa observação foi bastante surpreendente e não acho que tenha sido relatada antes. Portanto, estamos tentando ver se podemos evitar a produção de asparagina direcionando melhor o KRAS mutante. Tambanãm estamos examinando por que o KRAS mutante éregulado de maneira diferente nas mulheres e nos homens, e quais horma´nios diferentes estãoenvolvidos. a‰ uma via de sinalização muito complexa. Precisamos olhar um pouco mais adiante nesse oncogene. ”

O Dr. Johnson observa que a conexão entre o KRAS mutante e a asparagina pode ter implicações terapaªuticas. Um paciente com câncer de ca³lon em esta¡gio inicial e na­veis elevados de asparagina pode ser tratado de forma mais agressiva, talvez com horma´nios. O fena³tipo que o Dr. Johnson identificou entre as mulheres com RCC ocorre na menopausa e em mulheres mais velhas.

“Sabemos que o estrogaªnio e o receptor beta de estrogaªnio são protetores contra o câncer de ca³lon”, disse ela. “Talvez essa proteção seja perdida com a aproximação da menopausa ou na menopausa. Estamos analisando como o estradiol e o receptor beta de estrogaªnio podem estar regulando essa via mutante do KRAS. Nesses pacientes, as terapias hormonais podem funcionar. Mas essa éuma direção futura para nossa pesquisa.