A descoberta forneceu a base estrutural da ligaa§a£o e aa§a£o da cetamina nos receptores NMDA humanos e abriu o caminho para o desenvolvimento futuro de antidepressivos a base de cetamina.
Modelo 3-D de cetamina. Crédito: Wikipedia
Em um estudo publicado na Nature , pesquisadores do Laborata³rio do Dr. Zhu Shujia no Instituto de Neurociaªncia, Centro de Excelaªncia em Ciência do Canãrebro e Tecnologia de Inteligaªncia da Academia Chinesa de Ciências (CAS), junto com a equipe do Dr. Luo Cheng no Instituto de Xangai de Materia Medica of CAS, revelou a base estrutural da ação do antidepressivo cetamina nos receptores N-metil-d-aspartato (NMDA) humanos. A descoberta forneceu a base estrutural da ligação e ação da cetamina nos receptores NMDA humanos e abriu o caminho para o desenvolvimento futuro de antidepressivos a base de cetamina.Â
A cetamina, um novo antidepressivo de ação rápida, pode reduzir rapidamente os principais sintomas da depressão e ainda éeficaz em pacientes com depressão resistente ao tratamento. Esta descoberta éo avanço mais importante no campo dos antidepressivos. No entanto, a cetamina pode induzir efeitos colaterais psicotomimanãticos graves, como efeitos dissociativos, e também tem o potencial de abuso como droga recreativa, o que limita seu uso clanico. Assim, háum interesse cientafico e clanico crescente no desenvolvimento de antidepressivos de ação rápida com menos efeitos colaterais.Â
Estudos anteriores revelaram que a cetamina, como um bloqueador de poros do receptor NMDA, que éum importante canal de aons bloqueado por glutamato no cérebro, pode inibir a atividade do canal do receptor NMDA na membrana pa³s-sina¡ptica para regular a plasticidade sina¡ptica e resgatar ainda mais os perda da coluna vertebral no cortex e hipocampo. Assim, éimportante para o desenvolvimento de antidepressivos a base de cetamina ilustrar o local de ligação da cetamina no receptor NMDA e a base estrutural da ação da cetamina no receptor NMDA.Â
Neste estudo, os pesquisadores determinaram a estrutura crio-EM do receptor NMDA GluN1-GluN2A humano em complexo com a cetamina e encontraram o mapa de densidade eletra´nica da cetamina no domanio transmembrana do receptor NMDA. Â
O resultado confirmou que a bolsa de ligação da cetamina estava no vestabulo central entre a porta do canal e o filtro de seletividade. O vestabulo éformado por valina hidrofa³bica (V644 nas subunidades GluN1) e leucina (L642 nas subunidades GluN2A), enquanto as partes superior e inferior do vestabulo são formadas por treonina polar e asparagina, respectivamente. Â
Para obter mais informações sobre a interação entre a cetamina e os resíduos ao redor do vestabulo, eles realizaram uma simulação de dina¢mica molecular para calcular o movimento da cetamina no local de ligação. Â
O resultado mostrou que L642 em GluN2A fez a maior contribuição para a energia de ligação relativa durante a ligação de cetamina por meio da interação hidrofa³bica, enquanto N616 em GluN1 formou ligação de hidrogaªnio com cetamina entre as três asparagina na parte inferior. Esses dois aminoa¡cidos, L642 em GluN2A e N616 em GluN1, foram identificados como resíduos-chave formando interação hidrofa³bica e ligação de hidrogaªnio com cetamina, respectivamente. Além disso, as mutações nesses dois resíduos-chave levaram a redução da potaªncia da cetamina no bloqueio da atividade do canal do receptor NMDA.Â
Este estudo descobre o bolso de ligação da cetamina no vestabulo central do receptor NMDA, e ainda validou que a interação hidrofa³bica de L642 em GluN2A e ligação de hidrogaªnio formada com N616 em GluN1 são essenciais para estabilizar a ligação de cetamina em receptores NMDA. Essa descoberta abriu caminho para o desenvolvimento futuro de antidepressivos a base de cetamina .Â
O transtorno depressivo maior afeta cerca de 6 a 16% da população mundial e atéleva ao suicadio. Antidepressivos direcionados ao sistema de monoamina requerem tratamento prolongado por semanas ou meses e são ineficazes em um tera§o dos pacientes. Â