Enquanto alguns tipos de va­rus de RNA se ocultam dentro de uma canãlula e criam ca³pias de si mesmos, uma "enzima de detetive" pode estar sintonizada com seu paradeiro. Uma ligeira variação em seu ca³digo gena´mico da¡ a s células de algumas pessoas a capacidade de produzir esse sensor.  

Muitos va­rus de RNA de fita positiva compartilham uma estratanãgia para evitar a detecção pelo sistema imunológico de uma canãlula atéque eles possam aumentar seu número. Entre eles estãoo SARS-CoV-2 do va­rus , flaviva­rus, como o do Nilo Ocidental e Zika, bem como os picornava­rus por trás da poliomielite e alguns coração e cérebro inflamação.

Depois de invadir uma canãlula, esses tipos de va­rus assumem parte de uma membrana intracelular, dentro do sistema de membranas que formam os compartimentos dentro da canãlula. Os va­rus usam essa organela modificada como refaºgio para se replicarem. Seus produtos virais são, portanto, protegidos da maioria dos sensores imunológicos inatos das células.

Um novo estudo analisa como uma variante da enzima, oligoadenilato sintetase 1, tem como alvo os esconderijos desses va­rus. Esta isoforma da enzima échamada OAS1 p46. A familia de sensores da OAS éestimulada pelo interferon a procurar va­rus de RNA ou suas localizações. Este reconhecimento ajuda a canãlula a se defender do ataque.

Embora muitas pesquisas tenham documentado a importa¢ncia das protea­nas OAS na ativação de uma enzima que cliva o RNA viral a fim de bloquear a replicação de uma variedade de va­rus diferentes, pouco se sabe sobre como as protea­nas OAS individuais contribuem para essa amplitude de atividade antiviral.

A maioria dos sensores de va­rus de RNA de uma canãlula são implantados para detectar va­rus dentro do citosol que estãoentre o núcleo e a membrana externa da canãlula. Eles detectam o RNA viral que se acumula no citosol durante a infecção.

Em contraste, a isoforma da protea­na OAS1 p46 se aloja no sistema endomembrana, particularmente no reta­culo endoplasma¡tico e no aparelho de Golgi. O Golgi éuma sala de correio celular onde as protea­nas são embaladas e despachadas.  

A isoforma OAS1 p46 também éprenilada, um ajuste bioqua­mico que, neste caso, da¡ a essa protea­na a capacidade de trafegar para as membranas. Esta isoforma também tem ajuda adicional de aminoa¡cidos no final da cauda da protea­na, que também melhora sua atividade antiviral.

"Direcionar sensores de RNA inato para o sistema de endomembrana pode aumentar sua capacidade de detectar o RNA gerado por va­rus que usam esses compartimentos para replicação", observaram os pesquisadores em seu artigo, que aparece na  eLife .

O autor saªnior do artigo éRam Savan, professor associado de imunologia da Escola de Medicina da Universidade de Washington em Seattle. Seu laboratório explora como as variações e a regulação dos genes da imunidade inata ajudam a determinar a resistência ou suscetibilidade a infecções virais graves que nos afetam.

Os principais autores do estudo internacional multi-institucional são Frank W. Soveg, um estudante recanãm-graduado no  Ram Savan Lab  e Johannes Schwerk, instrutor de imunologia na UW School of Medicine. Todos os três também são membros do UW Center for Innate Immunity and Immune Disease.

Os autores descobriram que a localização da isoforma OAS1 p46 nessas membranas aumenta o acesso dos sensores de va­rus da canãlula aos locais de replicação viral. Isso, por sua vez, resulta em uma atividade antiviral mais forte contra os tipos de va­rus de RNA que tendem a usar essa ta¡tica de se esconder na membrana para se multiplicar secretamente.

"Nossa análise virola³gica", observou Ram Savan, "mostra que a isoforma OAS1 p46 épan-antiviral contra vários va­rus de RNA de fita positiva, incluindo flaviva­rus, picornava­rus e SARS-CoV-2."

Os cientistas passaram a analisar a genanãtica humana por trás da isoforma OAS1 p46 e os benefa­cios de ter essa variante genanãtica, examinando amostras de laboratório de pacientes afetados por COVID-19. 

"Neste estudo", observou Ram Savan, "identificamos uma variante de nucleota­deo aºnico causal no gene da oligoadenilato sintetase 1 que prediz a gravidade do COVID-19."

Savan explicou que os dados genanãticos mostram uma forte associação do alelo A que produz a isoforma da protea­na p42 OAS1 com a doença COVID-19 grave que requer ventilação meca¢nica dos pacientes. Por outro lado, a protea­na OAS1p46 produtora do alelo G protege de COVID-19 grave. Os resultados de pacientes no noroeste do Paca­fico foram reproduzidos em uma coorte europeia maior.

Em resumo, os cientistas observaram que suas descobertas mostram que alvejar as endomembranas évital para a ação antiviral do OAS1 contra tipos específicos de patógenos que fogem da imunidade. O trabalho demonstra o quanto crítico éesse direcionamento de membrana intracelular na detecção de va­rus perigosos que se replicam nessas membranas. Os resultados também sugerem que o controle da replicação do SARS-CoV-2 no ini­cio da infecção, por meio das ações da isoforma OAS1-p46, éum fator importante na redução da gravidade da doença COVID-19.