Saúde

Enzima mutada enfraquece a conexão entre as células cerebrais que ajudam a controlar o movimento
Cientistas descobriram que as sinapses também estavam intactas e funcionando em umnívelba¡sico que permite aos ratos, por exemplo, andar normalmente, mas nesses ratos knock-in a plasticidade ou flexibilidade usual estava faltando.
Por Medical College of Georgia na Augusta University - 17/08/2021


Dr. Ferenc Deak. Crédito: Michael Holahan, Augusta University

Em um tipo de distaºrbio genanãtico heredita¡rio raro que afeta o controle do movimento corporal, os cientistas descobriram que uma mutação em uma enzima prejudica a comunicação entre os neura´nios e o que deveria ser a capacidade inerente de acelerar nosso ritmo quando precisamos correr, em vez de andar , do outro lado da rua.

O distaºrbio éa ataxia espinocerebelar, ou SCA, uma condição neurodegenerativa resultante de diferentes mutações genanãticas cujo resultado final debilitante pode incluir ataxia - perda de controle do movimento corporal - e atrofia do cerebelo, uma pequena parte do cérebro repleta de neura´nios, que coordena o movimento e o equila­brio, diz o Dr. Ferenc Deak, neurocientista do Medical College of Georgia na Augusta University.

A enzima éELOVL4, que produz a¡cidos graxos de cadeia muito longa , e sua mutação éconhecida por causar o tipo especa­fico de SCA 34. Modelos animais com este tipo de SCA tem problemas de controle motor aos dois meses de idade, e cientistas do MCG e da Universidade de O Centro de Ciências da Saúde de Oklahoma queria saber exatamente por quaª.

"Na³s encontramos uma resposta sina¡ptica dramaticamente diminua­da. A informação era para ir mais rápido, ir mais rápido e eles nunca realmente entenderam a mensagem", diz Deak, co-autor do estudo na revista Molecular Neurobiology, sobre essas conexões de comunicação entre neura´nios. “Eles estavam transmitindo o sinal, mas quando tiveram que ajustar sua conexão sina¡ptica para coordenar o movimento diferente, isso não aconteceu no rato mutante knock-in”, diz ele sobre o modelo SCA34 gerado com a técnica de edição de genes CRISPR cas9.

Apesar das diferentes mutações genanãticas causadoras da SCA, um resultado comum parece ser a saa­da alterada do cerebelo e um impacto nas células de Purkinje , grandes células cerebrais no cerebelo, que podem receber cerca de 100 vezes a entrada dos neura´nios normais. As células grandes também inibem exclusivamente a comunicação, por isso desligam os sinais que interfeririam na ativação de algo como um maºsculo. A perda dessas células-chave éevidente em muitas formas de SCA, diz Deak.

Muito parecido com um controlador de tra¡fego aanãreo em um aeroporto movimentado, essas grandes células cerebrais obviamente monitoram muitas entradas diferentes simultaneamente, e são o aºnico neura´nio que envia mensagens daquela parte do cérebro.

As células de Purkinje obtem grande parte de sua entrada de células granulares, um dos menores neura´nios do cérebro, mas o maior em número. Ambos os tipos de células expressam muito ELOVL4 e também dependem da enzima, diz Deak. ELOVL4 era conhecido por ser importante para a comunicação entre essas e outras células, mas por que permaneceu indefinido.
 
Os novos estudos descobriram que a mutação de ELOVL4 resultou em uma redução significativa da capacidade das sinapses que trazem mensagens de e para as células de Purkinje para fortalecer sua sinalização, o que éessencial neste caso para coordenar o movimento, para que vocêpossa acelerar seu ritmo, se necessa¡rio ou mova suas ma£os descontroladamente sob o comando.

Suas descobertas apontam para o papel essencial do ELOVL4 na função motora e na plasticidade sina¡ptica, diz Deak.

Eles também sugerem que os pacientes com SCA34 tem uma deficiência e assincronia na comunicação entre os neura´nios-chave no cerebelo muito antes de seu cérebro mostrar sinais claros de degeneração.

Deak observa que, com o tempo, as respostas prejudicadas entre essas células em comunicação constante podem levar a  degeneração do cerebelo, frequentemente encontrada em pacientes quando va£o ao médico pela primeira vez com queixas de problemas para andar, falar e outros movimentos.

Mas em seu modelo de SCA34, a estrutura do cerebelo parecia normal atéos seis meses de idade, embora os modelos animais tivessem claramente os danãficits motores esperados, relatam os cientistas.

Eles descobriram que as sinapses também estavam intactas e funcionando em umnívelba¡sico que permite aos ratos, por exemplo, andar normalmente, mas nesses ratos knock-in a plasticidade ou flexibilidade usual estava faltando. Em vez disso, as sinapses no mutante não poderiam aumentar a sinalização e fazer essa transição.

O ELOVL4 pode produzir a¡cidos graxos de cadeia muito longa saturados e insaturados - chamados de "longos" devido ao grande número de a¡tomos de carbono que contem - dependendo do tecido em que a enzima se encontra. No cerebelo, permite que Purkinje e células granulares produzam saturação a¡cidos graxos de cadeia muito longa, que eram conhecidos por serem importantes para a função sina¡ptica, diz Deak. Mas exatamente como eles são importantes era uma inca³gnita.

Os cientistas acham que a resposta sina¡ptica enfraquecida que encontraram éum problema de quantidade: a enzima mutada produz cerca de 70% da quantidade normal de a¡cidos graxos de cadeia muito longa, o que parece ser o limite para problemas de marcha. Se as células não produzissem nenhuma, isso resultaria em convulsaµes excessivas e morte, como Deak observou em outros modelos.

A pesquisa atual inclui encontrar maneiras de fornecer mais a¡cidos graxos de cadeia muito longa saturados ao cérebro. Os cientistas tem uma patente pendente sobre uma maneira de fazer essa manobra, que édificultada pelo fato de que, quando vocêproduz a¡cidos graxos de cadeia muito longa saturados, eles tem a consistaªncia de cera de vela, diz Deak, que os ratos nem mesmo digerem. , apenas faz coca´.

Os a¡cidos graxos de cadeia muito longa são essenciais para a vida, mas seus papanãis exatos são na maioria indefinidos, dizem os cientistas.

"O que sabemos com nosso trabalho éque eles são um componente muito importante para certas membranas celulares", diz Deak, como as membranas de alguns neura´nios excitata³rios e inibitórios, bem como as células da pele. Na verdade, os cientistas demonstraram que, quando o ELOVL4 estãoausente na pele, os fluidos corporais vazam atravanãs da pele, nossa maior barreira natural. Ao gerar outros modelos de camundongos mutantes ELOVL4, eles tiveram que superexpressar ELOVL4 especificamente na pele para permitir a sobrevivaªncia, disse Deak.

A pesquisa de Deak mostrou que esses a¡cidos graxos saturados de cadeia muito longa também gostam de acumular e fortalecer vesa­culas, minaºsculos compartimentos ma³veis que podem se mover dentro das células, de modo que são mais capazes de chegar ao seu destino antes de se fundirem com a membrana celular. A fusão énecessa¡ria para a neurotransmissão - uma das coisas que as vesa­culas no transporte do cérebro são mensageiros químicos chamados neurotransmissores - mas a fusão desregulada éruim.

Os cientistas documentaram seu impacto quando descobriram que ratos com duas ca³pias mutantes de ELOVL4 morreram de convulsaµes. Enquanto eles estavam fazendo essas descobertas no laboratório, houve relatos da Ara¡bia Saudita sobre criana§as com as mesmas mutações e problemas, diz ele. Na verdade, foi o interesse de Deak em pesquisas sobre convulsaµes que o levou a buscar uma melhor compreensão dos papanãis dos a¡cidos graxos de cadeia muito longa. Ele suspeita que eles também tem um papel em seu outro interesse: o envelhecimento do cérebro e o mal de Alzheimer.

Uma equipe liderada pelo Dr. Martin-Paul Agbaga criou o modelo de rato "knock-in" da condição humana SCA34, que foi identificado em uma familia franco-canadense e três fama­lias japonesas. Nesses indiva­duos, problemas de pele podem surgir logo após o nascimento atéa adolescaªncia, e problemas de movimento e problemas de movimento tipicamente progressivos comea§am a aparecer na casa dos 30 anos.

Agbaga, coautor correspondente do novo artigo e um dos colaboradores de longa data de Deak, éum cientista da visão e bia³logo celular do Departamento de Oftalmologia do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Oklahoma e do Dean McGee Eye Institute.

O Dr. Robert E. Anderson, professor de pesquisa em visão do Dean McGee Eye Institute, fundador do grupo de pesquisa ELOVL4 em Oklahoma e lider mundial de pesquisa em fisiopatologia lipa­dica na retina, écoautor do artigo. Deak veio para o MCG vindo do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Oklahoma no ano passado.

SCA tem uma ampla gama de ini­cio em humanos, entre 8 e 60 anos, com sintomas que também podem incluir ma¡ coordenação dos movimentos das ma£os e dos olhos e da fala, normalmente surgindo após os 18 anos. Além da fisioterapia, atualmente não háboas opções de tratamento para pacientes com SCA, diz Deak.

 

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