Saúde

Enzima mutada enfraquece a conexão entre as células cerebrais que ajudam a controlar o movimento
Cientistas descobriram que as sinapses também estavam intactas e funcionando em um nível básico que permite aos ratos, por exemplo, andar normalmente, mas nesses ratos knock-in a plasticidade ou flexibilidade usual estava faltando.
Por Medical College of Georgia na Augusta University - 17/08/2021


Dr. Ferenc Deak. Crédito: Michael Holahan, Augusta University

Em um tipo de distúrbio genético hereditário raro que afeta o controle do movimento corporal, os cientistas descobriram que uma mutação em uma enzima prejudica a comunicação entre os neurônios e o que deveria ser a capacidade inerente de acelerar nosso ritmo quando precisamos correr, em vez de andar , do outro lado da rua.

O distúrbio é a ataxia espinocerebelar, ou SCA, uma condição neurodegenerativa resultante de diferentes mutações genéticas cujo resultado final debilitante pode incluir ataxia - perda de controle do movimento corporal - e atrofia do cerebelo, uma pequena parte do cérebro repleta de neurônios, que coordena o movimento e o equilíbrio, diz o Dr. Ferenc Deak, neurocientista do Medical College of Georgia na Augusta University.

A enzima é ELOVL4, que produz ácidos graxos de cadeia muito longa , e sua mutação é conhecida por causar o tipo específico de SCA 34. Modelos animais com este tipo de SCA têm problemas de controle motor aos dois meses de idade, e cientistas do MCG e da Universidade de O Centro de Ciências da Saúde de Oklahoma queria saber exatamente por quê.

"Nós encontramos uma resposta sináptica dramaticamente diminuída. A informação era para ir mais rápido, ir mais rápido e eles nunca realmente entenderam a mensagem", diz Deak, co-autor do estudo na revista Molecular Neurobiology, sobre essas conexões de comunicação entre neurônios. “Eles estavam transmitindo o sinal, mas quando tiveram que ajustar sua conexão sináptica para coordenar o movimento diferente, isso não aconteceu no rato mutante knock-in”, diz ele sobre o modelo SCA34 gerado com a técnica de edição de genes CRISPR cas9.

Apesar das diferentes mutações genéticas causadoras da SCA, um resultado comum parece ser a saída alterada do cerebelo e um impacto nas células de Purkinje , grandes células cerebrais no cerebelo, que podem receber cerca de 100 vezes a entrada dos neurônios normais. As células grandes também inibem exclusivamente a comunicação, por isso desligam os sinais que interfeririam na ativação de algo como um músculo. A perda dessas células-chave é evidente em muitas formas de SCA, diz Deak.

Muito parecido com um controlador de tráfego aéreo em um aeroporto movimentado, essas grandes células cerebrais obviamente monitoram muitas entradas diferentes simultaneamente, e são o único neurônio que envia mensagens daquela parte do cérebro.

As células de Purkinje obtêm grande parte de sua entrada de células granulares, um dos menores neurônios do cérebro, mas o maior em número. Ambos os tipos de células expressam muito ELOVL4 e também dependem da enzima, diz Deak. ELOVL4 era conhecido por ser importante para a comunicação entre essas e outras células, mas por que permaneceu indefinido.
 
Os novos estudos descobriram que a mutação de ELOVL4 resultou em uma redução significativa da capacidade das sinapses que trazem mensagens de e para as células de Purkinje para fortalecer sua sinalização, o que é essencial neste caso para coordenar o movimento, para que você possa acelerar seu ritmo, se necessário ou mova suas mãos descontroladamente sob o comando.

Suas descobertas apontam para o papel essencial do ELOVL4 na função motora e na plasticidade sináptica, diz Deak.

Eles também sugerem que os pacientes com SCA34 têm uma deficiência e assincronia na comunicação entre os neurônios-chave no cerebelo muito antes de seu cérebro mostrar sinais claros de degeneração.

Deak observa que, com o tempo, as respostas prejudicadas entre essas células em comunicação constante podem levar à degeneração do cerebelo, frequentemente encontrada em pacientes quando vão ao médico pela primeira vez com queixas de problemas para andar, falar e outros movimentos.

Mas em seu modelo de SCA34, a estrutura do cerebelo parecia normal até os seis meses de idade, embora os modelos animais tivessem claramente os déficits motores esperados, relatam os cientistas.

Eles descobriram que as sinapses também estavam intactas e funcionando em um nível básico que permite aos ratos, por exemplo, andar normalmente, mas nesses ratos knock-in a plasticidade ou flexibilidade usual estava faltando. Em vez disso, as sinapses no mutante não poderiam aumentar a sinalização e fazer essa transição.

O ELOVL4 pode produzir ácidos graxos de cadeia muito longa saturados e insaturados - chamados de "longos" devido ao grande número de átomos de carbono que contêm - dependendo do tecido em que a enzima se encontra. No cerebelo, permite que Purkinje e células granulares produzam saturação ácidos graxos de cadeia muito longa, que eram conhecidos por serem importantes para a função sináptica, diz Deak. Mas exatamente como eles são importantes era uma incógnita.

Os cientistas acham que a resposta sináptica enfraquecida que encontraram é um problema de quantidade: a enzima mutada produz cerca de 70% da quantidade normal de ácidos graxos de cadeia muito longa, o que parece ser o limite para problemas de marcha. Se as células não produzissem nenhuma, isso resultaria em convulsões excessivas e morte, como Deak observou em outros modelos.

A pesquisa atual inclui encontrar maneiras de fornecer mais ácidos graxos de cadeia muito longa saturados ao cérebro. Os cientistas têm uma patente pendente sobre uma maneira de fazer essa manobra, que é dificultada pelo fato de que, quando você produz ácidos graxos de cadeia muito longa saturados, eles têm a consistência de cera de vela, diz Deak, que os ratos nem mesmo digerem. , apenas faça cocô.

Os ácidos graxos de cadeia muito longa são essenciais para a vida, mas seus papéis exatos são na maioria indefinidos, dizem os cientistas.

"O que sabemos com nosso trabalho é que eles são um componente muito importante para certas membranas celulares", diz Deak, como as membranas de alguns neurônios excitatórios e inibitórios, bem como as células da pele. Na verdade, os cientistas demonstraram que, quando o ELOVL4 está ausente na pele, os fluidos corporais vazam através da pele, nossa maior barreira natural. Ao gerar outros modelos de camundongos mutantes ELOVL4, eles tiveram que superexpressar ELOVL4 especificamente na pele para permitir a sobrevivência, disse Deak.

A pesquisa de Deak mostrou que esses ácidos graxos saturados de cadeia muito longa também gostam de acumular e fortalecer vesículas, minúsculos compartimentos móveis que podem se mover dentro das células, de modo que são mais capazes de chegar ao seu destino antes de se fundirem com a membrana celular. A fusão é necessária para a neurotransmissão - uma das coisas que as vesículas no transporte do cérebro são mensageiros químicos chamados neurotransmissores - mas a fusão desregulada é ruim.

Os cientistas documentaram seu impacto quando descobriram que ratos com duas cópias mutantes de ELOVL4 morreram de convulsões. Enquanto eles estavam fazendo essas descobertas no laboratório, houve relatos da Arábia Saudita sobre crianças com as mesmas mutações e problemas, diz ele. Na verdade, foi o interesse de Deak em pesquisas sobre convulsões que o levou a buscar uma melhor compreensão dos papéis dos ácidos graxos de cadeia muito longa. Ele suspeita que eles também têm um papel em seu outro interesse: o envelhecimento do cérebro e o mal de Alzheimer.

Uma equipe liderada pelo Dr. Martin-Paul Agbaga criou o modelo de rato "knock-in" da condição humana SCA34, que foi identificado em uma família franco-canadense e três famílias japonesas. Nesses indivíduos, problemas de pele podem surgir logo após o nascimento até a adolescência, e problemas de movimento e problemas de movimento tipicamente progressivos começam a aparecer na casa dos 30 anos.

Agbaga, coautor correspondente do novo artigo e um dos colaboradores de longa data de Deak, é um cientista da visão e biólogo celular do Departamento de Oftalmologia do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Oklahoma e do Dean McGee Eye Institute.

O Dr. Robert E. Anderson, professor de pesquisa em visão do Dean McGee Eye Institute, fundador do grupo de pesquisa ELOVL4 em Oklahoma e líder mundial de pesquisa em fisiopatologia lipídica na retina, é coautor do artigo. Deak veio para o MCG vindo do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Oklahoma no ano passado.

SCA tem uma ampla gama de início em humanos, entre 8 e 60 anos, com sintomas que também podem incluir má coordenação dos movimentos das mãos e dos olhos e da fala, normalmente surgindo após os 18 anos. Além da fisioterapia, atualmente não há boas opções de tratamento para pacientes com SCA, diz Deak.

 

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