Um subconjunto de células imunola³gicas chamadas células linfoides inatas (ILC3s) protege contra o câncer colorretal, em parte ajudando a manter um dia¡logo sauda¡vel entre o sistema imunológico e os micróbios intestinais, de acordo com um novo estudo conduzido por pesquisadores da Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian. A descoberta abre portas para novas estratanãgias de tratamento desse tipo de ca¢ncer.

Os pesquisadores, que publicaram suas descobertas em 17 de agosto na Cell , mostraram que os ILC3s tendem a ser drasticamente reduzidos e funcionalmente alterados em pessoas com câncer colorretal . Além disso, eles demonstram que interromper experimentalmente as funções de ILC3s em camundongos leva ao câncer de ca³lon agressivo e reduz muito a eficácia das imunoterapias contra o ca¢ncer.

O câncer colorretal éo quarto tipo de câncer mais comum nos Estados Unidos, com cerca de 150.000 novos casos a cada ano e cerca de 50.000 mortes. Embora a detecção precoce desses ca¢nceres ou pa³lipos pré-cancerosos com colonoscopias de triagem seja muito eficaz, os tratamentos para tumores colorretais avana§ados permanecem um grande desafio com opções terapaªuticas limitadas. Os oncologistas estãoparticularmente preocupados com a resistência relativa desses tumores a s imunoterapias - tratamentos que funcionam bem contra alguns outros tipos de ca¢ncer, aumentando a capacidade do sistema imunológico de atacar células malignas.

"Essas descobertas sugerem novas possibilidades para a abordagem cla­nica do câncer colorretal e também ajudam a explicar por que esse tipo de câncer frequentemente falha em responder a s imunoterapias", disse o autor saªnior Dr. Gregory Sonnenberg, professor associado de microbiologia e imunologia na medicina no Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia e membro do Instituto Jill Roberts para Pesquisa em Doena§a Inflamata³ria Intestinal da Weill Cornell Medicine.

Um fator que afeta a resistência a s imunoterapias pode ser o microbioma intestinal, a população de bactanãrias e outras espanãcies microbianas que residem nos intestinos e normalmente auxiliam na digestão, suportam várias funções metaba³licas e desempenham um papel na regulação do sistema imunológico. O câncer colorretal estãoassociado a  inflamação intestinal crônica e a uma importante perturbação do microbioma normal. Além disso, estudos recentes sugerem que os microbiomas dos pacientes desempenham um papel fundamental no controle do resultado das imunoterapias contra o câncer e podem explicar por que os ca¢nceres de alguns pacientes respondem, ou não, bem ao tratamento.

No novo estudo, o Dr. Sonnenberg e colegas, incluindo o autor principal Dr. Jeremy Goc, um pesquisador associado no laboratório do Dr. Sonnenberg, examinaram o papel dos ILC3s, que residem nos intestinos e são conhecidos por ajudar a mediar a relação entre o sistema imunológico micróbios do sistema e do intestino .

As células linfoides inatas do grupo 3 normalmente desempenham um papel fundamental na manutenção de um dia¡logo sauda¡vel entre o microbioma e o ambiente imunológico na parte inferior do intestino. Em estreita colaboração com o Dr. Manish Shah, o Bartlett Family Professor of Gastrointestinal Oncology, diretor do Gastrointestinal Oncology Program da Division of Hematology and Medical Oncology, e membro do Sandra and Edward Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine, o grupo de pesquisa analisou tumores colorretais e pa³lipos pré-cancerosos de humanos e camundongos. Eles descobriram que os ILC3s de tecidos cancerosos estavam relativamente esgotados em comparação com os tecidos sauda¡veis ​​e foram fundamentalmente alterados em suas funções.

"Esta éuma descoberta empolgante que pode ter amplas implicações para a nossa compreensão das vias que controlam a patogaªnese, progressão e resposta terapaªutica de malignidades gastrointestinais", disse o coautor do estudo, Dr. Shah, que também échefe do Servia§o de Oncologia de Tumor Sa³lido e codiretor do Center for Advanced Digestive Care do NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.

Entre essa perda de atividade normal de ILC3 no intestino, os autores observaram ainda que a capacidade dos ILC3s de regular um subconjunto de células imunola³gicas especa­ficas chamadas células T foi significativamente prejudicada. Essa interrupção do dia¡logo entre ILC3s e células T levou ainda a um aumento da inflamação no intestino que, subsequentemente, modifica o microbioma intestinal . Essasmudanças nos micróbios do intestino, por sua vez, induzem uma diminuição nos na­veis de células T, que são boas no combate a tumores.

Esses resultados coletivos tem consequaªncias importantes no desenvolvimento do tumor , os pesquisadores mostraram. Em camundongos que desenvolvem câncer de ca³lon, o bloqueio da sinalização ILC3 levou ao crescimento de tumores anormalmente invasivos e mais agressivos com resultados ruins. E quando os tumores do ca³lon foram implantados em camundongos com sinalização ILC3 bloqueada, os tumores não responderam a uma imunoterapia contra o câncer chamada de bloqueio de checkpoint anti-PD-1 - enquanto o mesmo tipo de tumor, implantado em camundongos com sinalização ILC3 normal, respondeu bem ao terapia.

Finalmente, em tecidos colorretais biopsiados de pacientes com doença inflamata³ria intestinal (DII), os pesquisadores descobriram anormalidades relacionadas a  ILC3 semelhantes a s de pacientes com câncer colorretal. O transplante de micróbios de pacientes com DII em camundongos conferiu resistência a  terapia - enquanto os camundongos transplantados com micróbios de doadores humanos sauda¡veis ​​ainda responderam bem ao bloqueio do ponto de verificação anti-PD-1.

"Compreender melhor a contribuição do microbioma para o desenvolvimento do câncer e a capacidade de resposta ao tratamento pode revolucionar as estratanãgias de gerenciamento do paciente. Este estudo ilumina um mecanismo de resistência a  terapia impulsionado pela desregulação do microbioma que não foi apreciado atéagora", disse o Dr. Goc. "Isso sugere, por exemplo, que um dia podera­amos amostrar a microbiota intestinal para prever a progressão do tumor e a capacidade de resposta a  imunoterapia - e atémesmo usar a microbiota sauda¡vel para melhorar a resposta ao tratamento."

Os pesquisadores agora estãotrabalhando para identificar as espanãcies de bactanãrias intestinais que são mais benanãficas nesse aspecto.