Saúde

O PANoptosome: Uma nova fronteira nas respostas imunes inatas
Os resultados oferecem um novo paradigma para a compreensão do papel funcional e regulador que os sensores do inflamassoma e os complexos de morte celular desempenham nas infecções.
Por St. Jude Children's Research Hospital - 01/09/2021


Domínio público

Os imunologistas do St. Jude Children's Research Hospital identificaram como os sensores imunológicos em células infectadas organizam e lançam uma resposta imune inata multifacetada a infecções por vírus e bactérias vivos. A descoberta aparece hoje na Nature .

Os resultados oferecem um novo paradigma para a compreensão do papel funcional e regulador que os sensores do inflamassoma e os complexos de morte celular desempenham nas infecções. O trabalho também destaca novos alvos terapêuticos para o tratamento de doenças como o câncer e doenças inflamatórias autoimunes que estão associadas à ativação anormal do sensor do inflamassoma.

Inflamassomas são complexos de proteínas que se formam em células infectadas ou células que detectam danos. Os complexos incluem sensores que reconhecem diferentes vírus, bactérias e outros patógenos ou sinais de perigo. Os inflamassomas conduzem a sinalização inflamatória. Esses sinais ativam as vias de morte celular inflamatória e eliminam a infecção, mas também podem contribuir para a inflamação patológica. Pesquisas anteriores se concentraram em inflamassomas trabalhando sozinhos.

"Este novo trabalho se baseia em nossa busca para identificar a regulação dos inflamassomas", disse o autor correspondente, Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., do Departamento de Imunologia de St. Jude. "Nosso estudo destaca como os inflamassomas e vários componentes da morte celular podem e funcionam juntos em um complexo megoproteico chamado PANoptossoma para ativar a resposta imune inata e desencadear a PANoptose."

O laboratório Kanneganti mostrou que as interações regulatórias e moleculares entre três sensores do inflamassoma, em conjunto com as proteínas de morte celular, conduzem à formação de um complexo de morte celular megacelular denominado PANoptossoma. Em vez de regular um tipo de morte celular programada inflamatória, os PANoptossomas controlam três - piroptose, apoptose e necroptose, conhecida como PANoptose.

Os investigadores também determinaram que o sensor de inflamassoma AIM2 serviu como regulador mestre da montagem do PANoptossoma em resposta a infecções com o vírus herpes simplex 1 e a bactéria Francisella novicida . O AIM2 também se mostrou essencial para ajudar os ratos a sobreviver às infecções.
 
"As descobertas abordam uma questão central nos campos da imunidade inata, morte celular e biologia do inflamassoma", disse Kanneganti.

De inflamassomas a PANoptossomas

As descobertas baseiam-se em pesquisas anteriores do laboratório de Kanneganti, que é um pioneiro no campo. Kanneganti identificou um dos primeiros sensores dos inflamassomas e ajudou a estabelecer a pesquisa dos inflamassomas.

Os pesquisadores da área se concentraram em como os sensores individuais dos inflamassomas detectam patógenos invasores ou outras ameaças. Historicamente, acreditava-se que os inflamassomas respondiam ativando uma via de morte de células inflamatórias.

O laboratório Kanneganti tem um interesse de longa data em compreender a regulação dos inflamassomas e identificou redundâncias entre as vias de morte celular. Em 2016, os pesquisadores relataram pela primeira vez que as infecções por influenza ativaram moléculas em todas as três vias de morte celular. Os cientistas chamaram o processo de PANoptose. Os investigadores também determinaram que um único sensor imune inato chamado ZBP1 regulava a PANoptose em células infectadas pela gripe . Este estudo lançou as bases para o desenvolvimento da área de pesquisa da PANoptose.

PANoptossomas hoje

Agora, o grupo de Kanneganti identificou AIM2 como o regulador mestre de um novo PANoptosome. O primeiro autor SangJoon Lee, Ph.D., um pós-doutorado no laboratório Kanneganti, usou imunoprecipitação, microscopia e outras técnicas para mostrar que AIM2, outros sensores de inflamassoma Pyrin e ZBP1 e moléculas de morte celular faziam parte deste AIM2-PANoptosome. O PANoptosome levou à morte de células inflamatórias.

"Esta foi uma evidência crítica de que os sensores do inflamassoma e moléculas de múltiplas vias de morte celular estão no mesmo complexo e destacou o papel do PANoptossoma na proteção do hospedeiro durante infecções patogênicas vivas", disse Lee.

Patógenos vivos transmitem sua presença de forma mais ampla ao sistema imunológico, o que ajuda a explicar por que as infecções desencadeiam a montagem do PANoptossoma e uma resposta imunológica mais robusta. Os patógenos também podem transportar proteínas que impedem a ativação de vias específicas de morte celular. PANoptose fornece uma solução alternativa do sistema imunológico para proteger o hospedeiro.

"Nossa hipótese de trabalho é que, embora os sensores envolvidos possam variar, a maioria das infecções induzirá a formação desses complexos imunes inatos exclusivos, chamados PANoptossomas, para desencadear a morte celular inflamatória , PANoptose", disse Kanneganti.

 

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