Saúde

Células-tronco esqueléticas antigas interferem na cura, promovem 'inflamação'
Os pesquisadores descobriram que as células-tronco esqueléticas antigas contribuem para a fragilidade óssea e a má cicatrização em camundongos, mas que um gel de reforço de células-tronco pode ajudar a restaurar a função.
Por Christopher Vaughan - 05/09/2021


Cortesia

Os pesquisadores da Stanford Medicine descobriram como as alterações genéticas e moleculares no envelhecimento das células-tronco do esqueleto podem contribuir para a má cicatrização de fraturas, osteoporose e vários distúrbios do sangue, bem como inflamação geral e envelhecimento - ou "inflamação".

A pesquisa foi feita em ratos, mas as descobertas provavelmente se aplicam a humanos.

A equipe começou a testar uma técnica para revigorar células-tronco esqueléticas antigas com um gel antienvelhecimento. 

"As células-tronco esqueléticas dão origem a ossos, cartilagens e células especiais que fornecem um nicho ou berçário para o desenvolvimento de sangue e células-tronco imunológicas", disse  Charles Chan , PhD, professor assistente de cirurgia. “Portanto, se as células-tronco esqueléticas envelhecidas não apresentam um bom desempenho, elas podem contribuir para uma ampla variedade de doenças que encontramos em pessoas mais velhas.” A cura óssea lenta ou incompleta é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em adultos idosos, acrescentou.

Embora os cientistas tenham entendido há muito tempo os mecanismos por trás da osteoporose e da má cicatrização das fraturas, Chan e sua equipe, pela primeira vez, rastrearam as origens desses dois mecanismos até a ação das células-tronco do esqueleto.

Um  artigo  descrevendo a pesquisa foi publicado na  Nature  em 11 de agosto. Chan e  Michael Longaker , MD, o Dean P. e Louise Mitchell Professor na Escola de Medicina, são co-autores sênior. Chan e Longaker são membros do Instituto de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa. Bolsista de pós-doutorado Thomas Ambrosi, PhD; ex-estudante de medicina Owen Marecic, MD; e o ex-bolsista de pós-doutorado Adrian McArdle, MD, PhD, compartilham a autoria sênior.

Células-tronco velhas e ossos frágeis

Normalmente, os ossos estão em constante fluxo, com tecido ósseo antigo sendo reabsorvido e novo osso sendo adicionado para substituí-lo e reparar fraturas minúsculas que aparecem com o tempo. Em ossos jovens e saudáveis, esse processo é equilibrado. 

Os pesquisadores descobriram que os genes expressos por células-tronco esqueléticas antigas em camundongos estavam associados à redução da formação óssea e maior reabsorção óssea. Esse desequilíbrio imita as condições que levam à osteoporose em humanos. 

“Quando o osso cicatriza, ele desenvolve um calo na fratura, que geralmente está cheio de células-tronco esqueléticas”, disse Chan. “Mas em ratos idosos, há muito menos células-tronco esqueléticas no local da cura”. As células-tronco esqueléticas de camundongos com 24 meses de idade, uma idade comparável a humanos de 75 anos, também foram menos capazes de formar osso em uma placa de laboratório em comparação com células-tronco esqueléticas jovens, descobriu a equipe. 

Outras pesquisas mostraram que parte do problema na cicatrização de fraturas pode ser encontrada na conexão entre as células-tronco esqueléticas e as células-tronco hematopoéticas, que dão origem ao sangue e às células do sistema imunológico. As células-tronco esqueléticas produzem não apenas osso e cartilagem, mas também células especiais que criam o nicho para o desenvolvimento de sangue e células-tronco imunológicas na medula óssea. 

A pesquisa revelou que o ato de expor células-tronco hematopoiéticas a células-tronco esqueléticas velhas distorceu o desenvolvimento dessas células-tronco hematopoiéticas, disse Ambrosi. Após a exposição, as células-tronco hematopoéticas produziram mais células que expressam fatores inflamatórios e absorvem osso, disse ele.

“Isso ecoa o que vemos na clínica, onde podemos colocar um pino no osso quebrado de um paciente idoso e descobrir que a fratura simplesmente não cicatriza”, disse Chan. 

Inflammaging

Ao alterar o desenvolvimento normal do sangue e das células-tronco do sistema imunológico, as células-tronco ósseas velhas também podem acelerar o envelhecimento e as doenças em muitas outras partes do corpo. A inflamação é reconhecida como um importante fator geral do envelhecimento, e uma forte ligação entre as duas levou ao termo "inflamação". Se células-tronco esqueléticas velhas estão conduzindo a criação de mais células inflamatórias, elas podem ser responsáveis ​​pelo aumento da inflamação e envelhecimento dos tecidos por todo o corpo, disse Chan. 

 As células-tronco do sangue que se desviam do desenvolvimento normal também têm sido associadas ao desenvolvimento de doenças, como a aterosclerose, de modo que as células-tronco esqueléticas em envelhecimento podem desempenhar um papel no aparecimento de muitas outras doenças, disse Chan. “Nós realmente não sabemos onde termina a influência das células-tronco esqueléticas envelhecidas”, disse ele. “Eles podem ser os principais impulsionadores do envelhecimento e das doenças em geral.” 

Os pesquisadores encontraram motivos para esperança, no entanto. A análise genética revelou que os ratos mais velhos produziram muito fator estimulador de colônias 1, ou Csf1. Essa molécula é necessária para a cura óssea, mas deve estar presente na quantidade certa - nem muito nem pouco - para fazer seu trabalho direito. Eles também viram uma diminuição na expressão de uma molécula chamada BMP2, que é um poderoso estimulador da atividade das células-tronco esqueléticas e também é importante para a cicatrização óssea. 

Com base em suas descobertas, o grupo criou um gel especial, com BMP2 e um anticorpo que reduz o nível de Csf1, para redefinir o comportamento das células-tronco antigas. Quando os pesquisadores aplicaram o gel na superfície de fraturas ósseas em ratos velhos, eles se curaram como fraturas em um grupo de controle de ratos jovens.  

“Podemos ser capazes de tornar a consolidação de fraturas antigas mais semelhante à consolidação de fraturas na juventude. É muito emocionante. Como nossa população está envelhecendo, o ônus médico das fraturas antigas também está aumentando ”, disse Longaker. “Se pudermos tratar localmente uma fratura antiga e estimular um reparo mais robusto, como era quando o paciente era mais jovem, isso teria enormes benefícios.” 

Se a técnica for bem-sucedida em testes clínicos, disse Longaker, os pacientes poderão caminhar e se recuperar mais rapidamente, evitando complicações como pneumonia ou coágulo sanguíneo na perna.

Os pesquisadores também suspeitam que o rejuvenescimento das células-tronco esqueléticas antigas pode reverter a produção distorcida de células imunes inflamatórias e desequilíbrios nos tipos de células sanguíneas produzidas em pessoas mais velhas. “Temos esperança de que, ao abordar as mudanças que ocorrem com o envelhecimento das células-tronco esqueléticas, podemos acabar reduzindo as mudanças relacionadas à idade e as doenças em todo o corpo”, disse Chan. 

Outros coautores de Stanford do artigo são o professor de patologia e biologia do desenvolvimento Irving Weissman, MD; professor associado de cirurgia ortopédica Fan Yang, PhD; instrutor de cirurgia ortopédica Xinming Tong, PhD; cientista sênior Rahul Sinha, PhD; estudiosos de pós-doutorado Yuting Wang, PhD, Matthew Murphy, MD, e Ruth Tevlin, PhD; o estudante de graduação Malachia Hoover; estudante de medicina Laura Lu; Alunos de MD-PhD Gunsagar Gulati e Shamik Mascharak; o ex-aluno de graduação e pós-graduação Jan Sokol; o ex-aluno de graduação Oyinkansola Ajanaku; e os profissionais de pesquisa em ciências da vida Lauren Koepke, Holly Steininger, Stephanie Conley e Eun Young Seo.

Cientistas do Chan Zuckerberg Biohub  também contribuíram para a pesquisa.  [[Norma Neff, PhD, diretora de genômica do CZI Biohub; Gerente de Stanford Biohub, Maurizio Morri, PhD]]

A pesquisa foi apoiada pela Heritage Medical Foundation, a American Federation for Aging Research, a Arthritis National Research Foundation, a DiGenova Family, a German Research Foundation, os National Institutes of Health (concede R00 AG049958-01A1, NIH – NIA 1K99AG066963, R56 DE025597, R01 DE026730, R01 DE021683, R21 DE024230, R01 DE027323, U01 HL099776, U24 DE026914 e R21 DE019274, R01 DK115600, S10 RR02933801, S10 1S10OD02349701, U01 HL099776, U24 DE026914 e R21 DE019274, R01 DK115600, S10 RR02933801, S10 1S10OD02349701, o California HL02349701, o Instituto de Medicina Oakitchage, o California Regenerative. Johnson Fund e Gunn / Olivier Research Fund.

 

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