Saúde

Endometriose: gene identificado que pode ser potencial alvo de tratamento - novo estudo
A endometriose é complexa e influenciada por muitos fatores - incluindo a composição genética de uma pessoa, o ambiente e a maneira como esses dois fatores interagem.
Por Krina Zondervan e Thomas Tapmeier - 06/09/2021


A endometriose pode ser uma condição extremamente dolorosa. Crédito: Jelena Stanojkovic / Shutterstock

Até 10% das mulheres sofrem de endometriose em todo o mundo . A condição é crônica, extremamente dolorosa e pode resultar em infertilidade. A endometriose ocorre quando o tecido semelhante ao revestimento do útero (o endométrio) cresce fora do útero, na cavidade abdominal e, às vezes, nos ovários e nas trompas de falópio. Esses tecidos respondem aos sinais hormonais do ciclo menstrual da mesma forma que o endométrio, o que pode causar fortes dores pélvicas ou menstruais.

Não se sabe como e por que a endometriose se desenvolve - e atualmente não há cura. Embora tratamentos como analgésicos, cirurgia e até anticoncepcionais hormonais estejam disponíveis, eles nem sempre funcionam e muitas mulheres os consideram insuficientes.

Mas nosso recente estudo colaborativo pode ter nos levado um passo mais perto de encontrar um novo alvo potencial para o tratamento. Descobrimos que as variações do DNA no gene que produz o receptor 1 da proteína neuropeptídeo S (NPSR1) ocorrem com mais frequência em mulheres com endometriose do que em mulheres sem a doença. O NPSR1 desempenha um papel na transmissão dos sinais nervosos e na inflamação.

Nossa equipe na Universidade de Oxford vem trabalhando há décadas para entender quais genes causam a endometriose. Inicialmente, começamos a conduzir nossa pesquisa após observar que a condição pode ocorrer em famílias - e que até 50% do risco de endometriose em mulheres é devido à genética. Mas encontrar os genes que causam a doença não foi uma tarefa simples. A endometriose é complexa e influenciada por muitos fatores - incluindo a composição genética de uma pessoa, o ambiente e a maneira como esses dois fatores interagem.

Para ver o que havia de diferente na composição genética de pacientes com endometriose, analisamos o genoma - o conjunto completo de genes que qualquer pessoa carrega - de mulheres com endometriose e história familiar da doença, e daquelas sem história familiar conhecida. Em seguida, comparamos seu DNA com mulheres sem endometriose. No total, analisamos os genomas de 32 famílias com pelo menos três mulheres com endometriose e 105 mulheres sem endometriose. Também consultamos outro conjunto de dados genéticos de mais de 3.000 casos de endometriose e 2.300 controles.

A análise familiar inicialmente restringiu a causa a uma área no cromossomo sete, que contém cerca de 100 genes. Somente depois de um sequenciamento de DNA mais detalhado, descobrimos que era o gene NPSR1 que carregava variantes significativamente mais prejudiciais em mulheres com endometriose do que outros genes na área do cromossomo sete. Mulheres sem endometriose tendem a ter o gene NPSR1 normal com mais frequência.
 
Para confirmar ainda mais essas descobertas, nossos colaboradores da Universidade de Wisconsin-Madison e do Baylor College of Medicine verificaram as variações do DNA em uma colônia de macacos rhesus. Esses macacos têm períodos como os humanos - e também têm endometriose. Com certeza, descobrimos que as mudanças dentro da mesma região no equivalente macaco do cromossomo humano sete ocorreram com mais frequência em macacos com endometriose.

Depois de confirmar essa ligação, a próxima etapa de nossa pesquisa foi testar se desligar a atividade do NPSR1 teve algum efeito na inflamação associada à endometriose. Para fazer isso, primeiro conduzimos experimentos usando células, depois camundongos. Nossa equipe e colaboradores do grupo farmacêutico alemão Bayer descobriram que, se desligarmos a atividade do NPSR1 nas células do sistema imunológico, elas se tornarão menos responsivas e produzirão menos a proteína que normalmente causa a inflamação. Os camundongos, por sua vez, apresentaram inflamação diminuída e sentiram menos dor do que sem o tratamento.

No entanto, a droga que usamos nesses experimentos é conhecida como "composto de ferramenta" - o que significa que só foi aprovada para uso em experimentos com células e animais, mas não pode ser usada em humanos. A próxima etapa da pesquisa será encontrar um medicamento que possa ser usado em humanos para desligar da mesma forma a atividade do NPSR1 e ver se isso também reduz os sintomas da endometriose.

Compreendendo NPSR1

Ainda há muita coisa que não sabemos, no entanto. Por exemplo, como exatamente o NPSR1 está conectado à endometriose - e o que ele faz (ou não faz) que leva à inflamação e à dor? Também será importante descobrir como as variantes de DNA do NPSR1 afetam a função da proteína e em quais tecidos.

Curiosamente, o NPSR1 também desempenha um papel na inflamação que ocorre com outras condições de saúde, incluindo asma e doença inflamatória intestinal . Também é encontrado em certas regiões do cérebro , onde tem efeitos sobre a ansiedade e o comportamento . Isso pode significar que o NPSR1 pode desempenhar um papel na percepção da dor e na ansiedade que acompanha a endometriose.

O sofrimento crônico e a exposição à dor também mudam a arquitetura do cérebro - o que significa que a fiação das células cerebrais e os nervos respondem de maneira diferente e mudam com o tempo. Também pode ser possível que a conexão do NPSR1 à endometriose aconteça não apenas na inflamação e na dor abdominal, mas também no próprio cérebro. Este é outro aspecto do NSPR1 que precisará ser explorado.

Independentemente disso, nossa pesquisa mostrou que desligar esse receptor alivia a dor e a inflamação em modelos de inflamação e endometriose em camundongos. Isso abre a possibilidade futura de desenvolver drogas contra o NPSR1 que aliviariam os sintomas da endometriose sem interromper o ciclo menstrual e, potencialmente, aliviariam a dor de milhões de mulheres.

 

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