Vocaª sofreu um acidente de carro e sofreu um ferimento na cabea§a. Vocaª se recuperou, mas anos depois começou a ter dificuldade para dormir. Vocaª também se torna muitosensívela rua­dos e luzes fortes e acha difa­cil realizar suas atividades dia¡rias ou ter um bom desempenho no trabalho.

Esta éuma situação comum após uma lesão cerebral trauma¡tica - muitas pessoas experimentam efeitos colaterais ruins meses ou anos depois. Esses efeitos de longo prazo podem durar alguns dias ou o resto da vida de uma pessoa.

"Nenhuma terapia existe atualmente para prevenir as deficiências que podem se desenvolver após um trauma cerebral ", disse Jeanne Paz, Ph.D., pesquisadora associada do Gladstone Institutes. "Portanto, compreender como a lesão cerebral trauma¡tica afeta o cérebro, especialmente a longo prazo, éuma lacuna realmente importante na pesquisa que pode ajudar a desenvolver novas e melhores opções de tratamento."

Em um novo estudo publicado na revista Science , Paz e sua equipe ajudaram a preencher essa lacuna. Eles identificaram uma molanãcula especa­fica em uma parte do cérebro chamada ta¡lamo, que desempenha um papel fundamental nos efeitos secunda¡rios da lesão cerebral, como interrupção do sono, atividade epilanãptica e inflamação. Em colaboração com cientistas da Annexon Biosciences, uma empresa biofarmacaªutica em esta¡gio cla­nico, eles também mostraram que um tratamento com anticorpos pode prevenir o desenvolvimento desses resultados negativos.

Lesaµes cerebrais trauma¡ticas, que variam de uma concussão leve a uma lesão grave , podem ser o resultado de uma queda, lesão esportiva, ferimento por arma de fogo, golpe na cabea§a, explosão ou violência doméstica. Frequentemente, os soldados que voltam da guerra também sofrem ferimentos na cabea§a , o que comumente leva ao desenvolvimento de epilepsia. A lesão cerebral trauma¡tica afeta 69 milhões de pessoas em todo o mundo anualmente e éa principal causa de morte em criana§as e uma das principais fontes de deficiência em adultos.

"Essas lesões são frequentes e podem acontecer a qualquer pessoa", diz Paz, que também éprofessora associada de neurologia na UC San Francisco (UCSF) e membro do Instituto Kavli de Neurociaªncia Fundamental. "O objetivo do nosso estudo foi entender como o cérebro muda após lesões cerebrais trauma¡ticas e como essasmudanças podem levar a problemas cra´nicos, como o desenvolvimento de epilepsia, interrupção do sono e dificuldade de processamento sensorial."

Para isso, Paz e sua equipe registraram a atividade de diferentes células e circuitos no cérebro de camundongos após lesão cerebral. Os pesquisadores monitoraram os ratos continuamente e sem fio, o que significa que os ratos poderiam realizar suas atividades normais sem serem interrompidos.

“Coletamos tantos dados, desde o momento da lesão e nos meses seguintes, que travaram nossos computadores”, diz Paz. "Mas era importante capturar todos os diferentes esta¡gios do sono e da viga­lia para obter a imagem completa."

Durante um trauma na cabea§a, a regia£o do cérebro chamada cortex cerebral costuma ser o local prima¡rio da lesão, porque fica diretamente abaixo do cra¢nio.

Mas em momentos posteriores, os pesquisadores descobriram que outra regia£o - o ta¡lamo - foi ainda mais perturbada do que o cortex. Em particular, eles descobriram que uma molanãcula chamada C1q estava presente em na­veis anormalmente altos no ta¡lamo por meses após a lesão inicial, e esses na­veis elevados estavam associados a inflamação, circuitos cerebrais disfuncionais e morte de neura´nios.

"O ta¡lamo parece particularmente vulnera¡vel, mesmo depois de uma lesão cerebral trauma¡tica leve", disse Stephanie Holden, Ph.D., primeira autora do estudo e ex-estudante de pós-graduação no laboratório de Paz em Gladstone. "Isso não significa que o cortex não seja afetado, mas simplesmente que pode ter as ferramentas necessa¡rias para se recuperar ao longo do tempo. Nossas descobertas sugerem que os na­veis mais elevados de C1q no ta¡lamo podem contribuir para vários efeitos de longo prazo de lesão cerebral . "

O Paz Lab colaborou com Eleonora Aronica, MD, Ph.D., neuropatologista da Universidade de Amsterda£, para validar seus achados em tecidos cerebrais humanos obtidos em auta³psias, nas quais encontraram altos na­veis da molanãcula C1q no ta¡lamo 8 dias depois que as pessoas sofreram uma lesão cerebral trauma¡tica. Além disso, trabalhando com o colega investigador assistente de Gladstone, Ryan Corces, Ph.D., eles determinaram que C1q no ta¡lamo provavelmente veio da microglia, as células imunola³gicas do cérebro.

"Nosso estudo respondeu a algumas questões muito grandes na área sobre onde e como asmudanças estãoacontecendo no cérebro após um trauma, e quais são realmente importantes para causar danãficits", diz Paz.

A molanãcula C1q, que faz parte de uma via imunola³gica, tem papanãis bem documentados no desenvolvimento do cérebro e nas funções cerebrais normais. Por exemplo, ele protege o sistema nervoso central de infecções e ajuda o cérebro a esquecer as memórias - um processo necessa¡rio para armazenar novas memórias. O acaºmulo de C1q no cérebro também foi estudado em vários distúrbios neurola³gicos e psiquia¡tricos e estãoassociado, por exemplo, a  doença de Alzheimer e a  esquizofrenia.

“C1q pode ser bom e ruim”, diz Paz. "Quera­amos encontrar uma maneira de evitar o efeito prejudicial dessa molanãcula, mas sem afetar seu papel benanãfico. Este éum exemplo do que torna a Neurociênciaum campo realmente difa­cil hoje em dia, mas também o que o torna excitante."

Ela e seu grupo decidiram alavancar a "fase latente" após uma lesão cerebral trauma¡tica, durante a qualmudanças estãoocorrendo no cérebro, mas antes que os sintomas de longo prazo aparea§am.

“Meu primo, por exemplo, foi atingido na cabea§a quando tinha 10 anos e o impacto quebrou seu cra¢nio e danificou seu cérebro”, diz Paz. "Mas são aos 20 anos ele desenvolveu epilepsia. Esta fase latente apresenta uma janela de oportunidade para intervirmos na esperana§a de modificar a doença e prevenir quaisquer complicações."

Paz procurou seus colaboradores da Annexon Biosciences, que produzem um anticorpo cla­nico que pode bloquear a atividade da molanãcula C1q. Em seguida, sua equipe tratou os ratos que sofreram lesão cerebral com este anticorpo para ver se ele poderia ter efeitos benéficos.

Quando os pesquisadores estudaram ratos geneticamente modificados para não ter C1q no momento do trauma, a lesão cerebral pareceu muito pior. No entanto, quando eles bloquearam seletivamente C1q com o anticorpo durante a fase latente, eles preveniram a inflamação crônica e a perda de neura´nios no ta¡lamo.

"Isso indica que a molanãcula C1q não deve ser bloqueada no momento da lesão, porque éprovavelmente muito importante nesta fase para proteger o cérebro e ajudar a prevenir a morte celular", diz Holden. "Mas, em momentos posteriores, o bloqueio de C1q pode realmente reduzir as reações inflamata³rias prejudiciais. a‰ uma maneira de dizer ao cérebro: 'Esta¡ tudo bem, vocêfez a parte protetora e agora pode desligar a inflamação.'"

"Ha¡ uma escassez de tratamentos para pacientes que sofreram de uma lesão cerebral aguda", disse Ted Yednock, Ph.D., vice-presidente executivo e diretor cienta­fico da Annexon Biosciences, e um dos autores do estudo. "Este resultado éempolgante porque sugere que podera­amos tratar pacientes nas horas a dias após uma lesão aguda, como lesão cerebral trauma¡tica, para proteger contra danos neuronais secunda¡rios e fornecer benefa­cios funcionais significativos."

Além da inflamação crônica, Paz e sua equipe também descobriram atividade cerebral anormal em ratos com lesão cerebral trauma¡tica.

Primeiro, os pesquisadores notaram interrupções nos fusos do sono, que são ritmos cerebrais normais que ocorrem durante o sono. Eles são importantes para a consolidação da memória, entre outras coisas. Os cientistas também encontraram picos epilanãpticos, ou flutuações anormais na atividade cerebral. Esses picos podem ser prejudiciais a  cognição e ao comportamento normal e também indicam uma maior suscetibilidade a convulsaµes.

Os cientistas observaram que o tratamento com anticorpos anti-C1q não são ajudou a restaurar os fusos do sono, mas também evitou o desenvolvimento de atividades epilanãpticas.

"No geral, nosso estudo indica que alvejar a molanãcula C1q após a lesão pode evitar algumas das consequaªncias mais devastadoras e de longo prazo da lesão cerebral trauma¡tica", diz Holden. "Esperamos que isso possa levar ao desenvolvimento de tratamentos para lesão cerebral trauma¡tica."

Os inibidores anti-C1q da Annexon são projetados para tratar vários distúrbios autoimunes e neurola³gicos e já estãosendo examinados em ensaios clínicos, incluindo para um distaºrbio autoimune conhecido como sa­ndrome de Guillain-Barranã, onde o medicamento demonstrou ser seguro em humanos.

"O fato de a droga já estar em testes clínicos pode acelerar o ritmo em que um tratamento pode eventualmente ser disponibilizado aos pacientes", diz Yednock. "Já entendemos as doses de drogas que são seguras e eficazes em pacientes para bloquear o C1q no cérebro, e podemos avana§ar diretamente para os estudos que melhoram os efeitos cra´nicos após lesão cerebral trauma¡tica."

Para Holden, que já trabalhou com indivíduos que sofreram lesão cerebral e ouviu muitas de suas histórias pessoais, o impacto deste estudo éparticularmente significativo.

"Lesão cerebral éuma deficiência oculta para muitas das pessoas que conheci", diz ela. "Os efeitos colaterais que eles experimentam podem ser difa­ceis de diagnosticar e seus médicos muitas vezes não podem fornecer nenhum tratamento médico. Ser capaz de contribuir para encontrar maneiras de tratar as consequaªncias prejudiciais da lesão depois que ela acontece érealmente inspirador."

Paz e seu laboratório continuam expandindo sua compreensão sobre o que acontece no cérebro após a lesão . Em seguida, eles se concentrara£o em estudar se podem ajudar a prevenir ataques convulsivos, que costumam ser relatados por pessoas com lesões cerebrais trauma¡ticas graves.

"O Santo Graal seria ter um tratamento que pudesse ser oferecido a um paciente após um trauma e que evitasse inflamação crônica no cérebro , distúrbios do sono e convulsaµes", acrescenta ela. "Nãoseria maravilhoso se nosso estudo ajudasse a tornar isso uma realidade?"