Uma das formas mais comumente herdadas de ALS e demaªncia frontotemporal éconhecida como C9 ALS / FTD, assim chamada devido a  seção repetida de DNA no cromossomo 9 que a causa. Uma colaboração liderada por cientistas da Scripps Research na Fla³rida tratou com sucesso a doença genanãtica em camundongos, com uma molanãcula de droga potencial projetada no laboratório do qua­mico Matthew Disney, Ph.D. O composto funciona de uma nova maneira, direcionando o pra³prio mecanismo imunológico da canãlula para degradar e eliminar o RNA causador da doena§a.

O estudo da equipe foi publicado quarta-feira na revista Science Translational Medicine . Os colaboradores incluem Leonard Petrucelli, Ph.D., da Mayo Clinic em Jacksonville, e Jeffrey Rothstein, MD, Ph.D., da Johns Hopkins University em Baltimore.

Tambanãm conhecida como de Lou Gehrig doença , ALS provoca a perda progressiva dos neura´nios motores, as células nervosas alongadas que os maºsculos se conectar ao sistema nervoso central. Amedida que os neura´nios motores morrem, ocorre paralisia, perda de massa muscular, engolir e, eventualmente, dificuldades respirata³rias, levando a  morte. Os cientistas estãoaprendendo que a ALS tem várias causas, algumas espora¡dicas e outras heredita¡rias ou familiares.

A demaªncia frontotemporal da mesma forma tem causas familiares e espora¡dicas. Envolve dano progressivo aos neura´nios nos lobos frontal e temporal do cérebro. Os sintomas podem incluir dificuldade para andar ou estados comportamentais e emocionais estranhos. Como a ELA, a demaªncia frontotemporal não tem cura.

Embora as pessoas com FTD parea§am ter uma doença completamente diferente das pessoas com ELA, aquelas cuja condição écausada pela repetição genanãtica C9 tem a mesma doena§a. As manifestações diferem de acordo com os tipos de células afetadas. Quanto mais vezes a sequaªncia se repetir, mais precoces e graves sera£o os sintomas da doena§a.

As mutações causadoras de doenças envolvem repetições dos nucleota­deos guanina e citosina, especificamente repetições de segmentos GGGGCC no cromossomo 9, quadro de leitura aberto 72. O número de repetições causadoras de doenças pode variar de cerca de 60 a milhares. Pessoas que herdam o gene doente podem desenvolver ALS, FTD ou ambos. Estudos estimam que cerca de 1 em 5 pessoas com diagnóstico de ALS familiar e cerca de 1 em 10 pessoas com FTD familiar são portadoras das mutações C9. A idade média de ini­cio dos sintomas é58 anos.

"Esta éuma doença que ocorre em fama­lias. Com base no número de repetições, os médicos podem avaliar se um paciente seria afetado pela doena§a. Então, vocêsabe antes que um paciente tenha sintomas que eles tem uma grande probabilidade de desenvolvaª-la, e ainda não hátratamento ", diz Disney. "Isso torna ainda mais imperativo o desenvolvimento de estratanãgias que possam criar um medicamento."

Para avaliar a eficácia de seus compostos , a equipe precisava de biomarcadores de diagnóstico e neura´nios derivados de pacientes exibindo as mutações C9. O grupo Petrucelli da Mayo Clinic estudou extensivamente o C9 ALS / FTD e desenvolveu os biomarcadores diagnósticos. O grupo Rothstein da Johns Hopkins trata e pesquisa ALS e forneceu células-tronco, que o Disney Lab então trouxe para os neura´nios que exibiam a matriz doente de repetições de GGGGCC.

Em sua pesquisa, a equipe da Disney desenvolveu um composto que tinha como alvo o RNA envolvido na transcrição do gene que causa a doena§a. O composto causa uma interação entre o RNA e as vias que uma canãlula usa para eliminar os RNAs. O composto eliminou 70 por cento dos fragmentos de protea­na ta³xica do pa£o de camundongo para ter a doença e removeu a maioria das marcas da doença das células nervosas derivadas do paciente.

Uma única injeção nos ratos mostrou benefa­cios durante todo o período de estudo, que foi de seis semanas, diz Jessica Bush, uma estudante graduada do Instituto Skaggs de Biologia Quí­mica da Scripps Research, que foi a primeira autora do artigo.

"Eu acho que étão emocionante podermos olhar para uma doença como a ALS e, ao adotar uma abordagem diferente ou uma nova perspectiva, podemos abrir a porta para um mundo totalmente novo de possibilidades e comea§ar a trilhar o caminho em direção a s terapias", Bush diz.

Disney projetou o composto aplicando quase 15 anos de pesquisa de seu grupo na descoberta de estruturas droga¡veis ​​em RNA, uma molanãcula notoriamente muta¡vel e transita³ria, e construindo uma biblioteca de compostos capazes de ligar essas estruturas droga¡veis.

O composto de sucesso funciona ligando-se fortemente ao RNA causador da doença em vários lugares, ao mesmo tempo que atrai uma enzima que elimina os RNAs. A natureza aparentemente criou a enzima degradante para defender as células da infecção viral e fornecer controle de qualidade para a produção de protea­nas.

“Na³s cooptamos um processo natural para eliminar o RNA causador de doena§as”, diz Disney. "Uma análise completa dos RNAs nas células tratadas com o composto mostrou que ele era muito especa­fico e seletivo."

Levar a tecnologia para onde ela possa ser testada em humanos requer uma grande quantidade de testes e refinamentos adicionais, um processo que pode levar vários anos, acrescenta Disney.

"Esperamos que esses estudos avancem novas maneiras de direcionar o RNA que causa a ALS, bem como outras doena§as", diz ele. "Ha¡ uma possibilidade aqui de eventualmente tratar esses pacientes antes que desenvolvam os sintomas, mas seráum longo caminho antes de chegar a  cla­nica."