Estudos mostram como aumentar a eficácia da imunoterapia para pacientes com carcinoma de células escamosas da cavidade oral
Os estudos, publicados recentemente na Cell Reports Medicine , foram um esfora§o colaborativo entre o MUSC Hollings Cancer Center, o UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center e o Winship Cancer Institute da Emory University.
Domanio paºblico
Dois novos estudos revelaram que a imunoterapia anti-PD-1 administrada antes da cirurgia era segura e eficaz para pacientes com carcinoma de células escamosas da cavidade oral (OCSCC) e identificou potenciais biomarcadores moleculares no sangue e tumores de pacientes que mostrariam a probabilidade de que alguém responderia a imunoterapia.
Os estudos, publicados recentemente na Cell Reports Medicine , foram um esfora§o colaborativo entre o MUSC Hollings Cancer Center, o UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center e o Winship Cancer Institute da Emory University. Devido a natureza altamente invasiva e resistente do OCSCC, os pesquisadores procuraram inibidores do ponto de verificação imunológico anti-PD-1 para melhorar os resultados, pois este tipo de imunoterapia revolucionou a forma como os pacientes com doenças malignas avana§adas são tratados.
OCSCC, um subconjunto do câncer de cabea§a e pescoa§o , éprevalente na Carolina do Sul devido ao hista³rico de uso de tabaco. Muitas vezes, esses ca¢nceres requerem cirurgias complicadas que podem ser desfigurantes, pois o tratamento pode envolver a remoção total ou parcial da mandabula e da langua. David Neskey, MD, um especialista em câncer de cabea§a e pescoa§o de Hollings e coautor saªnior dos estudos, disse que 50% desses pacientes tera£o uma recorraªncia, e apenas 60% dos pacientes estãovivos cinco anos depois.
"Este câncer pode afetar a capacidade do paciente de falar e respirar", disse Neskey. "Pode afetar a capacidade do paciente de ir a um restaurante ou socializar com amigos e familiares. a‰ uma das razões pelas quais tantos médicos de câncer de cabea§a e pescoa§o estãobuscando maneiras de melhorar os resultados para esses pacientes."
Alavancando o sistema imunológico
Os estudos dos pesquisadores foram baseados em um ensaio clanico de fase dois com nivolumabe, um anticorpo anti-PD-1, que foi administrado a 12 pacientes na Carolina do Sul com OCSCC de esta¡gio 2 a 4A, antes da cirurgia. Os pacientes foram avaliados pela forma como seus tumores responderam ao tratamento. Os pacientes que responderam ao tratamento que causou o encolhimento dos tumores receberam o anticorpo quatro vezes a cada duas semanas, antes da cirurgia. Os pacientes que não apresentaram resposta foram diretamente para a cirurgia.
Dos pacientes que participaram do estudo, Neskey disse que quatro apresentaram uma resposta positiva ao tratamento, quatro tinham doença esta¡vel e quatro tinham uma doença que progrediu. Os resultados demonstraram viabilidade e segurança para a incorporação de nivolumabe em um ambiente neoadjuvante para pacientes com OCSCC. O tratamento neoadjuvante, como quimioterapia, radioterapia e terapia hormonal, éfrequentemente usado antes do tratamento principal, como cirurgia, para aumentar a probabilidade de sucesso.
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"O que foi realmente interessante foi que, para os pacientes que estavam respondendo ao tratamento, quase sempre vimos a resposta nas duas primeiras doses de anticorpos", disse Neskey. "Isso nos disse que as duas doses adicionais, que prolongaram a cirurgia do paciente, podem não ser necessa¡rias."
Os pesquisadores compararam a eficácia da imunoterapia com bloqueio de morte programada 1 (PD-1) administrada antes da cirurgia com a quimioterapia tradicional. PD-1 e PD-L1 são parte da via do ponto de verificação imunológico que suprime a resposta das células T no sistema imunológico. Neskey disse que alguns pacientes com câncer com OCSCC tem tumores que expressam PD-L1, que se comunica e se liga a s proteanas PD-1 para evitar que o sistema imunológico o ataque. Ao bloquear essa interação entre PD-1 e PD-L1 usando imunoterapia, Neskey disse que o sistema imunológico seria capaz de reconhecer o tumor corretamente como estranho e ataca¡-lo.Â
John Kaczmar, MD, um oncologista médico de Hollings que supervisionou os tratamentos com anticorpos no estudo, disse estar satisfeito com a resposta de alguns pacientes. Ele acredita que a imunoterapia éo futuro para o tratamento do câncer de cabea§a e pescoa§o, bem como para outros tipos de ca¢ncer. Ao contra¡rio da quimioterapia que ataca as células que se dividem rapidamente, sejam elas cancerosas ou não, a imunoterapia pode ser direcionada para matar o tumor em si sem ter impactos drama¡ticos nas células sauda¡veis.
"Este estudo não éo ponto final. Trinta e três por cento dos pacientes que respondem bem ao tratamento não são bons o suficiente para nós", disse Kaczmar. “Precisamos continuar encontrando maneiras de melhorar o tratamento para que mais pacientes possam se beneficiar e ter melhores resultadosâ€.
Kaczmar disse que o estudo estabelece uma base importante para estudos futuros desenvolverem um regime de tratamento que funcione para mais pacientes e melhore as taxas de sobrevida geral. "Um dos benefacios de um estudo como este éque temos amostras de tecido de pacientes para fazer pesquisas posteriores para determinar por que alguns responderam e outros não".
Encontrando biomarcadores
Apa³s a conclusão do ensaio clanico em abril de 2020, os pesquisadores começam um estudo correlativo para explorar o mecanismo de padraµes de resposta, sobrevida e recorraªncia pa³s-operata³ria, analisando sangue e tecido tumoral que foram coletados de pacientes ao longo do ensaio clanico e durante o acompanhamento, se e quando os pacientes tiveram recidiva.
Os pesquisadores usaram omic, disciplinas com o sufixo '-omics' - como gena´mica - e ferramentas moleculares multiplex para analisar os tecidos profundamente para descobrir marcadores associados a resultados favoráveis ​​ou des favoráveis . Ao fazer medições em grande escala longitudinalmente, a equipe foi capaz de rastrear a coevolução das células imunola³gicas e tumorais.
Os pesquisadores detectaram biomarcadores em três momentos: antes da terapia anti-PD-1 neoadjuvante; após terapia anti-PD-1 neoadjuvante; e após a cirurgia, se e quando os pacientes tiveram recidiva. Eles descobriram biomarcadores potenciais no sangue e nos tumores que indicam os tipos de células T presentes e alterações genanãticas dentro dos tumores.
Dentro dos tumores, eles identificaram mutações em genes específicos, como CDKN2A, FLT4 e YAP1, que podem explicar tanto os padraµes de resposta tumoral inicial quanto as recidivas pa³s-cirúrgicas. No sangue antes do tratamento, os pesquisadores descobriram uma alta proporção de dois tipos distintos de células T, células T regulata³rias e células Th17, associadas a falta de resposta do tumor. Os pesquisadores também descobriram que a redução do tumor induzida pela terapia neoadjuvante anti-PD-1 acompanha não apenas a proliferação clonal de células T após o tratamento, mas a proliferação especificamente das células T que estavam presentes antes do tratamento.
Roger Lo, MD, Ph.D., pesquisador do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center e co-autor saªnior do estudo correlativo, disse que este tipo de imunoterapia permite aos médicos direcionar o câncer de um paciente de forma mais eficaz.
"Os estudos abrem uma nova maneira de ajudar a melhorar o manejo de precisão de pacientes com carcinoma de células escamosas da cavidade oral resseca¡vel , um subconjunto de ca¢nceres de cabea§a e pescoa§o HPV-negativos que tendem a ter um prognóstico muito pior em comparação com os ca¢nceres de cabea§a e pescoa§o HPV-positivos câncer ", disse Lo. "Se pudermos intervir de forma mais eficaz no inicio da história natural, quando a doença ainda épassavel de cirurgia, então temos uma chance de melhorar a sobrevida ou o prognóstico dessa doena§a."
Kaczmar disse que um estudo maior énecessa¡rio para examinar os impactos do tratamento de imunoterapia sob medida para pacientes com câncer de cabea§a e pescoa§o. No entanto, ele estãootimista de que este estudo ajudara¡ a promover a missão de Hollings de reduzir o fardo do câncer na Carolina do Sul.
"Temos muitos pacientes que são fumantes, então vemos esse tipo de câncer aqui em Hollings. Se pudermos ajudar nossos pacientes , provaremos que podemos ajudar o estado como um todo, e essa érealmente a missão do MUSC- para melhorar a saúde das pessoas na Carolina do Sul. "