Saúde

Estudos mostram como aumentar a eficácia da imunoterapia para pacientes com carcinoma de células escamosas da cavidade oral
Os estudos, publicados recentemente na Cell Reports Medicine , foram um esforço colaborativo entre o MUSC Hollings Cancer Center, o UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center e o Winship Cancer Institute da Emory University.
Por Josh Birch - 29/10/2021


Domínio público

Dois novos estudos revelaram que a imunoterapia anti-PD-1 administrada antes da cirurgia era segura e eficaz para pacientes com carcinoma de células escamosas da cavidade oral (OCSCC) e identificou potenciais biomarcadores moleculares no sangue e tumores de pacientes que mostrariam a probabilidade de que alguém responderia à imunoterapia.

Os estudos, publicados recentemente na Cell Reports Medicine , foram um esforço colaborativo entre o MUSC Hollings Cancer Center, o UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center e o Winship Cancer Institute da Emory University. Devido à natureza altamente invasiva e resistente do OCSCC, os pesquisadores procuraram inibidores do ponto de verificação imunológico anti-PD-1 para melhorar os resultados, pois este tipo de imunoterapia revolucionou a forma como os pacientes com doenças malignas avançadas são tratados.

OCSCC, um subconjunto do câncer de cabeça e pescoço , é prevalente na Carolina do Sul devido ao histórico de uso de tabaco. Muitas vezes, esses cânceres requerem cirurgias complicadas que podem ser desfigurantes, pois o tratamento pode envolver a remoção total ou parcial da mandíbula e da língua. David Neskey, MD, um especialista em câncer de cabeça e pescoço de Hollings e coautor sênior dos estudos, disse que 50% desses pacientes terão uma recorrência, e apenas 60% dos pacientes estão vivos cinco anos depois.

"Este câncer pode afetar a capacidade do paciente de falar e respirar", disse Neskey. "Pode afetar a capacidade do paciente de ir a um restaurante ou socializar com amigos e familiares. É uma das razões pelas quais tantos médicos de câncer de cabeça e pescoço estão buscando maneiras de melhorar os resultados para esses pacientes."

Alavancando o sistema imunológico

Os estudos dos pesquisadores foram baseados em um ensaio clínico de fase dois com nivolumabe, um anticorpo anti-PD-1, que foi administrado a 12 pacientes na Carolina do Sul com OCSCC de estágio 2 a 4A, antes da cirurgia. Os pacientes foram avaliados pela forma como seus tumores responderam ao tratamento. Os pacientes que responderam ao tratamento que causou o encolhimento dos tumores receberam o anticorpo quatro vezes a cada duas semanas, antes da cirurgia. Os pacientes que não apresentaram resposta foram diretamente para a cirurgia.

Dos pacientes que participaram do estudo, Neskey disse que quatro apresentaram uma resposta positiva ao tratamento, quatro tinham doença estável e quatro tinham uma doença que progrediu. Os resultados demonstraram viabilidade e segurança para a incorporação de nivolumabe em um ambiente neoadjuvante para pacientes com OCSCC. O tratamento neoadjuvante, como quimioterapia, radioterapia e terapia hormonal, é frequentemente usado antes do tratamento principal, como cirurgia, para aumentar a probabilidade de sucesso.
 
"O que foi realmente interessante foi que, para os pacientes que estavam respondendo ao tratamento, quase sempre vimos a resposta nas duas primeiras doses de anticorpos", disse Neskey. "Isso nos disse que as duas doses adicionais, que prolongaram a cirurgia do paciente, podem não ser necessárias."

Os pesquisadores compararam a eficácia da imunoterapia com bloqueio de morte programada 1 (PD-1) administrada antes da cirurgia com a quimioterapia tradicional. PD-1 e PD-L1 são parte da via do ponto de verificação imunológico que suprime a resposta das células T no sistema imunológico. Neskey disse que alguns pacientes com câncer com OCSCC têm tumores que expressam PD-L1, que se comunica e se liga às proteínas PD-1 para evitar que o sistema imunológico o ataque. Ao bloquear essa interação entre PD-1 e PD-L1 usando imunoterapia, Neskey disse que o sistema imunológico seria capaz de reconhecer o tumor corretamente como estranho e atacá-lo. 

John Kaczmar, MD, um oncologista médico de Hollings que supervisionou os tratamentos com anticorpos no estudo, disse estar satisfeito com a resposta de alguns pacientes. Ele acredita que a imunoterapia é o futuro para o tratamento do câncer de cabeça e pescoço, bem como para outros tipos de câncer. Ao contrário da quimioterapia que ataca as células que se dividem rapidamente, sejam elas cancerosas ou não, a imunoterapia pode ser direcionada para matar o tumor em si sem ter impactos dramáticos nas células saudáveis.

"Este estudo não é o ponto final. Trinta e três por cento dos pacientes que respondem bem ao tratamento não são bons o suficiente para nós", disse Kaczmar. “Precisamos continuar encontrando maneiras de melhorar o tratamento para que mais pacientes possam se beneficiar e ter melhores resultados”.

Kaczmar disse que o estudo estabelece uma base importante para estudos futuros desenvolverem um regime de tratamento que funcione para mais pacientes e melhore as taxas de sobrevida geral. "Um dos benefícios de um estudo como este é que temos amostras de tecido de pacientes para fazer pesquisas posteriores para determinar por que alguns responderam e outros não".

Encontrando biomarcadores

Após a conclusão do ensaio clínico em abril de 2020, os pesquisadores começaram um estudo correlativo para explorar o mecanismo de padrões de resposta, sobrevida e recorrência pós-operatória, analisando sangue e tecido tumoral que foram coletados de pacientes ao longo do ensaio clínico e durante o acompanhamento, se e quando os pacientes tiveram recidiva.

Os pesquisadores usaram omic, disciplinas com o sufixo '-omics' - como genômica - e ferramentas moleculares multiplex para analisar os tecidos profundamente para descobrir marcadores associados a resultados favoráveis ​​ou desfavoráveis. Ao fazer medições em grande escala longitudinalmente, a equipe foi capaz de rastrear a coevolução das células imunológicas e tumorais.

Os pesquisadores detectaram biomarcadores em três momentos: antes da terapia anti-PD-1 neoadjuvante; após terapia anti-PD-1 neoadjuvante; e após a cirurgia, se e quando os pacientes tiveram recidiva. Eles descobriram biomarcadores potenciais no sangue e nos tumores que indicam os tipos de células T presentes e alterações genéticas dentro dos tumores.

Dentro dos tumores, eles identificaram mutações em genes específicos, como CDKN2A, FLT4 e YAP1, que podem explicar tanto os padrões de resposta tumoral inicial quanto as recidivas pós-cirúrgicas. No sangue antes do tratamento, os pesquisadores descobriram uma alta proporção de dois tipos distintos de células T, células T regulatórias e células Th17, associadas à falta de resposta do tumor. Os pesquisadores também descobriram que a redução do tumor induzida pela terapia neoadjuvante anti-PD-1 acompanha não apenas a proliferação clonal de células T após o tratamento, mas a proliferação especificamente das células T que estavam presentes antes do tratamento.

Roger Lo, MD, Ph.D., pesquisador do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center e co-autor sênior do estudo correlativo, disse que este tipo de imunoterapia permite aos médicos direcionar o câncer de um paciente de forma mais eficaz.

"Os estudos abrem uma nova maneira de ajudar a melhorar o manejo de precisão de pacientes com carcinoma de células escamosas da cavidade oral ressecável , um subconjunto de cânceres de cabeça e pescoço HPV-negativos que tendem a ter um prognóstico muito pior em comparação com os cânceres de cabeça e pescoço HPV-positivos câncer ", disse Lo. "Se pudermos intervir de forma mais eficaz no início da história natural, quando a doença ainda é passível de cirurgia, então temos uma chance de melhorar a sobrevida ou o prognóstico dessa doença."

Kaczmar disse que um estudo maior é necessário para examinar os impactos do tratamento de imunoterapia sob medida para pacientes com câncer de cabeça e pescoço. No entanto, ele está otimista de que este estudo ajudará a promover a missão de Hollings de reduzir o fardo do câncer na Carolina do Sul.

"Temos muitos pacientes que são fumantes, então vemos esse tipo de câncer aqui em Hollings. Se pudermos ajudar nossos pacientes , provaremos que podemos ajudar o estado como um todo, e essa é realmente a missão do MUSC- para melhorar a saúde das pessoas na Carolina do Sul. "

 

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