Duas drogas aprovadas décadas atrás não apenas neutralizam os danos cerebrais causados ​​pela doença de Alzheimer em modelos animais, a mesma combinação terapaªutica também pode melhorar a cognição.

Parece uma enterrada em termos de cura - mas ainda não. Os pesquisadores atualmente estãose concentrando em estudos com animais em meio a implicações que permanecem explosivas: se uma combinação surpreendente de medicamentos continuar a destruir uma caracterí­stica-chave da doena§a, então um tratamento eficaz para o mal de Alzheimer pode estar escondido por décadas a  vista de todos.

Uma sanãrie promissora de estudos iniciais estãodestacando dois gabinetes de remanãdios bem conhecidos - gemfibrosil, um medicamento antiquado para baixar o colesterol, e a¡cido retina³ico, um derivado da vitamina A. O gemfibrosil évendido como Lopid e, embora ainda seja usado, não éamplamente prescrito. Os médicos agora preferem prescrever estatinas para reduzir o colesterol. O a¡cido retina³ico tem sido usado em várias formulações para tratar de tudo, desde acne atépsora­ase e ca¢ncer.

As duas drogas estãosendo estudadas por seu forte impacto no cérebro e um novo papel potencial que poderia um dia leva¡-los a lutar contra o que agora éuma doença cerebral incura¡vel. Ambos os medicamentos tem uma capacidade fanta¡stica de se concentrar nos astra³citos do cérebro, células que originalmente receberam esse nome porque se parecem com estrelas. Mas os astra³citos estãointimamente envolvidos em um processo-chave que progressiva - e insidiosamente - destra³i o cérebro.

Pesquisadores do Rush University Medical Center em Chicago descobriram que os astra³citos podem ser responsa¡veis ​​pelo acaºmulo de beta amila³ide (Aβ), a placa pegajosa que danifica os neura´nios. Como resultado, essas células parecidas com estrelas auxiliam na cascata de eventos deletanãrios que roubam as pessoas de seu senso de identidade, de suas memórias e, por fim, roubam suas vidas.

A equipe de investigadores médicos também descobriu que o gemfibrozil e o a¡cido retina³ico, quando usados ​​em combinação, forçam os astra³citos a reverter sua destrutividade e, em vez disso, reduzem a beta amila³ide no cérebro - melhorando a função cognitiva. As descobertas sugerem que, talvez em um futuro não muito distante, essas drogas podem ser reaproveitadas para induzir os astra³citos a um papel benanãfico, servindo como "ma¡quinas de limpeza" Aβ, eliminando o acaºmulo de placas e evitando que o Alzheimer destrua o cérebro.

"Do a¢ngulo terapaªutico, esses resultados sugerem que a baixa dosagem [gemfibrozil e a¡cido retina³ico] pode ser reaproveitada como um tratamento para reduzir a carga da placa e melhorar a cognição", escreveu a Dra. Sumita Raha, primeira autora de um artigo publicado na Science Translational Remanãdio .

"Astra³citos são um tipo de canãlula glial que estãoenvolvida no acaºmulo de beta amila³ide na doença de Alzheimer", acrescentou Raha sobre a dupla de drogas. Junto com seus colegas do Rush Medical Center, a equipe estãopropondo que, em vez de estar intrinsecamente envolvidos na promoção do acaºmulo de Aβ ", os astra³citos poderiam ser induzidos a absorver e destruir fibrilas de Aβ com uma combinação de drogas ingeridas por via oral que são aprovadas para outras indicações. "

Astra³citos estudados em culturas de células e em modelos de camundongos com Alzheimer foram estimulados por a¡cido retina³ico para fagocitar - destruir Aβ - por meio da ativação do receptor de colesterol de lipoprotea­na de baixa densidade e acionados para subsequentemente degradar Aβ em lisossomas pela droga redutora de colesterol gemfibrozil.

Pesquisas anteriores lideradas pelo colega de Raha, Dr. Kalipada Pahan, também do Rush, e autor do estudo atual, descobriram que uma combinação de gemfibrozil e a¡cido retina³ico acelerou a formação de lisossomas nas células cerebrais de camundongos. Os lisossomos são as organelas que contem enzimas digestivas e estãoenvolvidas na quebra de partes celulares em excesso ou gastas. A palavra organela significa "pequeno a³rga£o", um termo para os componentes em células com funções especializadas, como o aparelho de Golgi ou mitoca´ndrias.

Raha, Pahan e colegas descobriram que o gemfibrosil e o a¡cido retina³ico também faziam com que os astra³citos de camundongos absorvessem mais beta amila³ide de fora da canãlula. Seus experimentos revelaram que a combinação de drogas ativou um receptor chamado PPARα, que encorajou os astra³citos a destruir a amila³ide prejudicial a  mente, a causa das placas. PPARα significa receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma. PPARα éum fator de transcrição que regula a expressão de genes envolvidos na oxidação de a¡cidos graxos e também éum importante regulador da homeostase energanãtica. PPARα écrítico na eliminação de beta amila³ide, Aβ.

O gemfibrosil éum medicamento antigo, patenteado pela primeira vez em 1968 como redutor do colesterol. Os medicamentos a  base de a¡cido retina³ico são ainda mais antigos. Por exemplo, a tretinoa­na, um medicamento de a¡cido retina³ico, foi patenteado em 1957. Se a combinação de medicamentos gemfibrosil / a¡cido retina³ico funcionar em humanos, a equipe baseada em Chicago tera¡ iniciado o uso de um novo tratamento composto de dois medicamentos muito antigos.

Embora a equipe do Rush University Medical Center esteja bem em sua busca pela combinação de dois medicamentos, ainda não se sabe quando os experimentos podem avana§ar para um ensaio cla­nico em humanos completo. No entanto, junto com a identificação de uma possí­vel abordagem de dois medicamentos para a doença de Alzheimer, os experimentos de Chicago também aumentaram a bolsa de estudos sobre a biologia dos astra³citos no cérebro.

Astra³citos, ou astroglia, como também são conhecidos, são um tipo de canãlula glial e superam dramaticamente o número de neura´nios. Algumas estimativas sugerem que háuma diferença qua­ntupla entre os dois tipos de células cerebrais que favorecem os astra³citos. Enquanto os neura´nios são as células de todas as funções superiores, como aprendizagem e memória, os astra³citos desempenham um papel importante na regulação do aumento do ca¡lcio intracelular. O aumento do ca¡lcio intracelular énecessa¡rio para manter a comunicação astra³cito-astra³cito e astra³cito -neura´nio, mostraram estudos.

No entanto, a  medida que a combinação gemfibrosil / a¡cido retina³ico evolui como uma potencial terapia de Alzheimer, a história mais ampla sobre medicamentos para tratar a doença de Alzheimer tem sido uma história marcada por contratempos e decepções por décadas. O mais recente envolve questões que surgiram após a aprovação em junho do Aduhelm da Biogen, um medicamento que tem um prea§o incrivelmente alto - US $ 56.000 por ano nos Estados Unidos.

Especialistas médicos expressaram preocupação com os estudos que levaram a  aprovação do medicamento. Como um todo, a pesquisa demonstrou resultados mistos. Mas a droga , que éadministrada como uma infusão, foi controlada rapidamente pelo processo de autorização da Food and Drug Administration dos EUA.

Pior ainda, o Aduhelm éum dos pouco mais de meia daºzia de medicamentos aprovados em um quarto de século para tratar o Alzheimer, uma doença que estãorapidamente se tornando uma das maiores crises de saúde do planeta, de acordo com a Organização Mundial da Saúde.

Atualmente, estima-se que 55 milhões de pessoas em todo o mundo tenham a doença de Alzheimer, e esse número pode explodir para mais de 152 milhões em todo o mundo até2050, a menos que uma cura seja encontrada.

Enquanto isso, em Chicago, a equipe do Rush University Medical Center encontrou uma nova maneira de controlar a progressão do Alzheimer em modelos de camundongos usando drogas prontas para uso. "Descobrimos que a mesma combinação de gemfibrosil e a¡cido retina³ico aumentou a absorção de Aβ do espaço extracelular e sua degradação subsequente em astra³citos por meio de uma via dependente de PPARα", afirmou Raha. "Estas descobertas revelam uma nova função do PPARα na estimulação da captação astroglial e degradação de Aβ e sugerem possí­vel redirecionamento da terapia combinada de gemfibrosil- a¡cido retina³ico para a doença de Alzheimer."