Saúde

Novo estudo ilumina a biologia de uma doença cardíaca comum
Os pesquisadores da Penn Medicine, que relatam suas descobertas hoje na Science Translational Medicine , usaram uma série de métodos sofisticados para superar os obstáculos técnicos usuais.
Por erelman School of Medicine da University of Pennsylvania - 03/11/2021


Domínio público

Os pesquisadores da Penn Medicine fizeram um grande avanço na compreensão da biologia de um distúrbio cardíaco comum, intrigante e muitas vezes fatal, a cardiomiopatia dilatada (DCM), que apresenta o aumento do coração e uma diminuição progressiva em sua função, por outras razões que não doença cardiovascular. Estima-se que o DCM afete pelo menos centenas de milhares de pessoas nos Estados Unidos. A maior causa conhecida, responsável por cerca de 10 a 20 por cento dos casos, envolve a mutação do gene que codifica uma proteína-chave do músculo cardíaco chamada titina.

A titina (pronuncia-se "titã") é um gigante entre as proteínas e, infelizmente, sua enormidade a tornou difícil de estudar. Como as mutações da titina levam ao DCM, portanto, tem sido um grande mistério. Mas os pesquisadores da Penn Medicine, que relatam suas descobertas hoje na Science Translational Medicine , usaram uma série de métodos sofisticados para superar os obstáculos técnicos usuais. Eles descobriram que as mutações da titina em pacientes com DCM levam a duas anormalidades principais nas células do músculo cardíaco: uma escassez de titina de comprimento normal e o acúmulo de fragmentos de titina truncados mutantes - apontando para a possibilidade de que ambas essas anormalidades conduzam à disfunção cardíaca no DCM .

"Estas descobertas mudam a forma como olhamos para esta forma genética de DCM e nos dão novas direções para buscar possíveis terapias futuras", disse o coautor sênior do estudo Zoltan Arany, MD, Ph.D., Samuel Bellet Professor de Cardiologia no Perelman Escola de Medicina da Universidade da Pensilvânia. O coautor sênior de Arany é Benjamin L. Prosser, Ph.D., professor associado de Fisiologia.

Há uma grande necessidade de um tratamento específico para a doença para DCM, uma vez que o distúrbio é comum e letal. Muitas vezes leva, dentro de alguns anos, à insuficiência cardíaca, e apenas cerca de metade dos pacientes com DCM vivem cinco anos após o diagnóstico. Muitos dos que sobrevivem o fazem recebendo transplantes de coração.

O desenvolvimento de uma terapia eficaz tem sido um verdadeiro desafio, no entanto, devido à falta de compreensão da biologia subjacente do DCM. Gravidez, uso de álcool e outras drogas recreativas, certos tipos de infecção e mutações genéticas, todos foram associados ao DCM - e há indícios de que em muitos casos uma combinação de fatores desencadeia essa doença - mas as causas precisas na maioria dos indivíduos casos são obscuros. Mesmo o mecanismo pelo qual as mutações no gene da titina causam DCM não está claro.

Em princípio, essas mutações causais oferecem aos pesquisadores uma oportunidade de descobrir os detalhes de como o DCM surge. Na prática, o tamanho da proteína afetada , a titina, a maior proteína conhecida na biologia - centenas de vezes maior do que muitas outras proteínas comuns - tornou o estudo excepcionalmente difícil. Em particular, a pesquisa anterior não foi capaz de determinar se as mutações da titina em pacientes com DCM causam doenças cardíacas por algum efeito tóxico direto da proteína titina mutante ou devido à falta de proteína titina normal.
 
No novo estudo, Arany e seus colegas abordaram essa questão e encontraram evidências que sustentam esses dois mecanismos.

Um estudo pioneiro

As mutações da titina que costumam estar ligadas ao DCM estão no gene TTN que codifica a titina e são chamadas de variantes truncadas - encurtadas - no TTN, ou TTNtvs. A maioria dos genes em nossos genomas é herdada como um par, uma cópia da mãe e uma do pai, e os pacientes com DCM com TTNtvs geralmente têm uma cópia normal do TTN para acompanhar a cópia anormal.

Arany e seus colegas examinaram 184 corações com problemas retirados de pacientes com DCM durante os transplantes pelo co-autor Kenneth Margulies, MD, diretor de pesquisa de Insuficiência Cardíaca / Transplante e professor de Medicina e Fisiologia da Penn. Os pesquisadores encontraram TTNtvs em 22 dos corações e, com um conjunto inovador de técnicas, detectaram abundantes fragmentos de titina truncados, embora estudos anteriores de corações TTNtv não os tenham encontrado. Essa descoberta reabre a possibilidade de que esses fragmentos estejam contribuindo para o DCM ao prejudicar as células do músculo cardíaco.

Em outra descoberta, os pesquisadores determinaram que os níveis de titina normal eram cerca de 30 por cento mais baixos no músculo cardíaco contendo TTNtv, sugerindo que a falta de titina normal também pode contribuir para a doença.

O estudo rendeu muitos outros resultados, como a observação de que a gravidade do DCM não parece depender das partes da titina afetadas pelas mutações TTNtv. Ao todo, o estudo representa um salto em frente neste campo - que envia os pesquisadores ao longo de muitas novas linhas de investigação, o que poderia finalmente render os primeiros tratamentos específicos de DCM.

"Se descobrirmos que essas proteínas de titina picada são a principal causa do problema, por exemplo, gostaríamos de desenvolver terapias para se livrar dessas proteínas", disse Arany. "Com essas descobertas, estamos mirando em uma direção diferente."

 

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