Os pesquisadores da Penn Medicine fizeram um grande avanço na compreensão da biologia de um distaºrbio carda­aco comum, intrigante e muitas vezes fatal, a cardiomiopatia dilatada (DCM), que apresenta o aumento do coração e uma diminuição progressiva em sua função, por outras razões que não doença cardiovascular. Estima-se que o DCM afete pelo menos centenas de milhares de pessoas nos Estados Unidos. A maior causa conhecida, responsável por cerca de 10 a 20 por cento dos casos, envolve a mutação do gene que codifica uma protea­na-chave do maºsculo carda­aco chamada titina.

A titina (pronuncia-se "tita£") éum gigante entre as protea­nas e, infelizmente, sua enormidade a tornou difa­cil de estudar. Como as mutações da titina levam ao DCM, portanto, tem sido um grande mistanãrio. Mas os pesquisadores da Penn Medicine, que relatam suas descobertas hoje na Science Translational Medicine , usaram uma sanãrie de manãtodos sofisticados para superar os obsta¡culos técnicos usuais. Eles descobriram que as mutações da titina em pacientes com DCM levam a duas anormalidades principais nas células do maºsculo carda­aco: uma escassez de titina de comprimento normal e o acaºmulo de fragmentos de titina truncados mutantes - apontando para a possibilidade de que ambas essas anormalidades conduzam a  disfunção carda­aca no DCM .

"Estas descobertas mudam a forma como olhamos para esta forma genanãtica de DCM e nos da£o novas direções para buscar possa­veis terapias futuras", disse o coautor saªnior do estudo Zoltan Arany, MD, Ph.D., Samuel Bellet Professor de Cardiologia no Perelman Escola de Medicina da Universidade da Pensilva¢nia. O coautor saªnior de Arany éBenjamin L. Prosser, Ph.D., professor associado de Fisiologia.

Ha¡ uma grande necessidade de um tratamento especa­fico para a doença para DCM, uma vez que o distaºrbio écomum e letal. Muitas vezes leva, dentro de alguns anos, a  insuficiência carda­aca, e apenas cerca de metade dos pacientes com DCM vivem cinco anos após o diagnóstico. Muitos dos que sobrevivem o fazem recebendo transplantes de coração.

O desenvolvimento de uma terapia eficaz tem sido um verdadeiro desafio, no entanto, devido a  falta de compreensão da biologia subjacente do DCM. Gravidez, uso de a¡lcool e outras drogas recreativas, certos tipos de infecção e mutações genanãticas, todos foram associados ao DCM - e háinda­cios de que em muitos casos uma combinação de fatores desencadeia essa doença - mas as causas precisas na maioria dos indivíduos casos são obscuros. Mesmo o mecanismo pelo qual as mutações no gene da titina causam DCM não estãoclaro.

Em princa­pio, essas mutações causais oferecem aos pesquisadores uma oportunidade de descobrir os detalhes de como o DCM surge. Na prática , o tamanho da protea­na afetada , a titina, a maior protea­na conhecida na biologia - centenas de vezes maior do que muitas outras protea­nas comuns - tornou o estudo excepcionalmente difa­cil. Em particular, a pesquisa anterior não foi capaz de determinar se as mutações da titina em pacientes com DCM causam doenças carda­acas por algum efeito ta³xico direto da protea­na titina mutante ou devido a  falta de protea­na titina normal.

No novo estudo, Arany e seus colegas abordaram essa questãoe encontraram evidaªncias que sustentam esses dois mecanismos.

As mutações da titina que costumam estar ligadas ao DCM estãono gene TTN que codifica a titina e são chamadas de variantes truncadas - encurtadas - no TTN, ou TTNtvs. A maioria dos genes em nossos genomas éherdada como um par, uma ca³pia da ma£e e uma do pai, e os pacientes com DCM com TTNtvs geralmente tem uma ca³pia normal do TTN para acompanhar a ca³pia anormal.

Arany e seus colegas examinaram 184 corações com problemas retirados de pacientes com DCM durante os transplantes pelo co-autor Kenneth Margulies, MD, diretor de pesquisa de Insuficiaªncia Carda­aca / Transplante e professor de Medicina e Fisiologia da Penn. Os pesquisadores encontraram TTNtvs em 22 dos corações e, com um conjunto inovador de técnicas, detectaram abundantes fragmentos de titina truncados, embora estudos anteriores de corações TTNtv não os tenham encontrado. Essa descoberta reabre a possibilidade de que esses fragmentos estejam contribuindo para o DCM ao prejudicar as células do maºsculo carda­aco.

Em outra descoberta, os pesquisadores determinaram que os na­veis de titina normal eram cerca de 30 por cento mais baixos no maºsculo carda­aco contendo TTNtv, sugerindo que a falta de titina normal também pode contribuir para a doena§a.

O estudo rendeu muitos outros resultados, como a observação de que a gravidade do DCM não parece depender das partes da titina afetadas pelas mutações TTNtv. Ao todo, o estudo representa um salto em frente neste campo - que envia os pesquisadores ao longo de muitas novas linhas de investigação, o que poderia finalmente render os primeiros tratamentos específicos de DCM.

"Se descobrirmos que essas protea­nas de titina picada são a principal causa do problema, por exemplo, gostara­amos de desenvolver terapias para se livrar dessas protea­nas", disse Arany. "Com essas descobertas, estamos mirando em uma direção diferente."