Saúde

Prevenir a leucemia, evitando que células sanguíneas invasoras assumam o controle
Em alguns casos, um único clone originado de uma única célula-tronco geneticamente alterada ou mutada pode se expandir para formar até 30% das células sanguíneas de uma pessoa.
Por Children's Hospital Boston - 04/11/2021


Glóbulos vermelhos do peixe-zebra no sangue periférico do peixe-zebra. Peixes normais, com linhagens de células sanguíneas variadas, são mostrados na parte superior, e peixes-zebra mutantes com hematopoiese clonal na parte inferior. Crédito: Jonathan Henninger, PhD, e Serine Avagyan, MD, PhD, Zon lab, Hospital Infantil de Boston.

À medida que envelhecemos, muitos de nós adquirimos mutações que fazem com que algumas de nossas células-tronco do sangue se multipliquem mais rapidamente do que outras, formando suas próprias populações distintas ou "clones". Isso é conhecido como hematopoiese clonal. Em alguns casos, um único clone originado de uma única célula-tronco geneticamente alterada ou mutada pode se expandir para formar até 30% das células sanguíneas de uma pessoa.

Se esse clone "nocivo" adquire mais mutações , pode levar à mielodisplasia, uma doença rara do sangue , e por sua vez à leucemia. O laboratório de Leonard Zon, MD, diretor do programa de pesquisa de células-tronco do Hospital Infantil de Boston, questionou se essas populações desonestos poderiam ser cortadas pela raiz, evitando que uma leucemia potencialmente fatal se iniciasse.

Se assim for, isso poderia ajudar adultos que desenvolvem hematopoiese clonal à medida que envelhecem e crianças com uma variedade de doenças do sangue, como síndrome de Shwachman-Diamond, deficiência de GATA2 ou distúrbio plaquetário familiar RUNX1, no qual a hematopoiese clonal pode se desenvolver na infância.

"Essas crianças têm uma mutação germinativa que as coloca em risco de desenvolver leucemia no início da vida", explica Serine Avagyan, MD, Ph.D., oncologista pediátrica do Centro de Câncer e Distúrbios do Sangue Infantil Dana-Farber / Boston e um colega em o laboratório Zon. "Eles podem desenvolver hematopoiese clonal na adolescência e às vezes em uma idade mais jovem. Acreditamos que essas síndromes de predisposição acelerem o processo de hematopoiese clonal, resultando em uma leucemia de início precoce."

Rastreamento de células-tronco do sangue com 'códigos de barras' coloridos

Supõe-se que certas populações de células-tronco se tornam dominantes - e, em última instância, cancerosas - porque ganham algum tipo de vantagem por meio de uma mutação genética. Ou, como Charles Darwin poderia ter colocado, eles se tornam mais "adequados". Mas como?

"Se você pudesse entender como os clones de células-tronco do sangue se tornam cancerosos, você poderia visar especificamente o clone ofensivo que está causando o problema", diz Zon.

É aí que a equipe de Zon, liderada por Avagyan e Jonathan Henninger, Ph.D., agora no Instituto Whitehead para Pesquisa Biomédica, se voltou para o peixe-zebra. Uma ferramenta favorita do Zon Lab, os peixes-zebra são fáceis de criar e seus embriões são translúcidos. Essa qualidade transparente permite que os cientistas observem o desenvolvimento das células sanguíneas em tempo real e observem os efeitos de diferentes mutações genéticas.
 
Uma vez que um gene errante é encontrado, várias drogas podem ser testadas em grande escala, simplesmente adicionando-as à água dos peixes. Até o momento, Zon credita o peixe-zebra por revelar quatro drogas diferentes que entraram em testes clínicos para melanoma, anemia Diamond-Blackfan e carcinoma adenóide cístico, bem como uma droga para melhorar os transplantes de sangue do cordão umbilical.

Conforme relatado em 5 de novembro na revista Science , a equipe de Zon usou um modelo de peixe-zebra chamado Zebrabow, no qual diferentes cores de células servem como "códigos de barras" de sua identidade. No peixe-zebra normal, as células-tronco do sangue são de várias cores, indicando sua diversidade. Usando o CRISPR, a equipe introduziu diferentes mutações encontradas na hematopoiese clonal humana em peixes embrionários. Eles então observaram para ver se uma cor de célula-tronco se tornava dominante como resultado - indicando que uma população invasora de células sanguíneas havia se instalado.

"Serine foi capaz de criar mutações em mosaico, de forma que algumas das células-tronco do sangue tinham a mutação e outras não", diz Zon. "Poderíamos então 'competir' com as células no corpo do peixe para ver quais mutações causaram uma certa linha de células para assumir o controle."

Suprimindo células-tronco invasoras para conter a leucemia

Na verdade, certas mutações, como no gene asxl1 , fizeram com que uma população de células-tronco do sangue - e uma única cor de célula - se tornasse dominante no peixe-zebra. Os pesquisadores então foram além, examinando quais genes diferentes tipos de células sanguíneas estavam ativando como resultado.

Glóbulos brancos maduros com mutações que causam hematopoiese clonal ativaram uma série de genes inflamatórios. Em contraste, as células- tronco mutantes do sangue ativaram genes antiinflamatórios e estavam produzindo moléculas antiinflamatórias - protegendo-se contra a inflamação. Quando a equipe eliminou um desses genes protetores, nr4a1, o clone mutante perdeu sua vantagem de aptidão e se tornou menos dominante.

"Existem muitas evidências de que a medula óssea está realmente inflamada em pacientes com hematopoiese clonal", diz Zon. "Mas este é um dos primeiros estudos a demonstrar que existem vias nas células-tronco que as tornam resistentes à inflamação."

Zon e Avagyan acreditam que eliminar esse fator de resistência pode levar a estratégias para interromper a hematopoiese clonal e interromper a leucemia em seu estágio inicial.

Para tanto, Zon e colegas planejam pesquisar um medicamento de molécula pequena que tenha como alvo o nr4a1 ou fatores antiinflamatórios relacionados, um primeiro passo em direção a um ensaio clínico que busque reduzir o risco de leucemia em pessoas com hematopoiese clonal e alta -risco mutações. Se tiverem sucesso, a droga aumentará o arsenal de drogas que o laboratório descobriu para pacientes com doenças do sangue e câncer - graças ao peixe-zebra.

 

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