Amedida que envelhecemos, muitos de nosadquirimos mutações que fazem com que algumas de nossas células-tronco do sangue se multipliquem mais rapidamente do que outras, formando suas próprias populações distintas ou "clones". Isso éconhecido como hematopoiese clonal. Em alguns casos, um aºnico clone originado de uma única canãlula-tronco geneticamente alterada ou mutada pode se expandir para formar até30% das células sanguíneas de uma pessoa.

Se esse clone "nocivo" adquire mais mutações , pode levar a  mielodisplasia, uma doença rara do sangue , e por sua vez a  leucemia. O laboratório de Leonard Zon, MD, diretor do programa de pesquisa de células-tronco do Hospital Infantil de Boston, questionou se essas populações desonestos poderiam ser cortadas pela raiz, evitando que uma leucemia potencialmente fatal se iniciasse.

Se assim for, isso poderia ajudar adultos que desenvolvem hematopoiese clonal a  medida que envelhecem e criana§as com uma variedade de doenças do sangue, como sa­ndrome de Shwachman-Diamond, deficiência de GATA2 ou distaºrbio plaqueta¡rio familiar RUNX1, no qual a hematopoiese clonal pode se desenvolver na infa¢ncia.

"Essas criana§as tem uma mutação germinativa que as coloca em risco de desenvolver leucemia no ini­cio da vida", explica Serine Avagyan, MD, Ph.D., oncologista pedia¡trica do Centro de Ca¢ncer e Distaºrbios do Sangue Infantil Dana-Farber / Boston e um colega em o laboratório Zon. "Eles podem desenvolver hematopoiese clonal na adolescaªncia e a s vezes em uma idade mais jovem. Acreditamos que essas sa­ndromes de predisposição acelerem o processo de hematopoiese clonal, resultando em uma leucemia de ini­cio precoce."

Supaµe-se que certas populações de células-tronco se tornam dominantes - e, em última insta¢ncia, cancerosas - porque ganham algum tipo de vantagem por meio de uma mutação genanãtica. Ou, como Charles Darwin poderia ter colocado, eles se tornam mais "adequados". Mas como?

"Se vocêpudesse entender como os clones de células-tronco do sangue se tornam cancerosos, vocêpoderia visar especificamente o clone ofensivo que estãocausando o problema", diz Zon.

a‰ aa­ que a equipe de Zon, liderada por Avagyan e Jonathan Henninger, Ph.D., agora no Instituto Whitehead para Pesquisa Biomédica, se voltou para o peixe-zebra. Uma ferramenta favorita do Zon Lab, os peixes-zebra são fa¡ceis de criar e seus embriaµes são translaºcidos. Essa qualidade transparente permite que os cientistas observem o desenvolvimento das células sanguíneas em tempo real e observem os efeitos de diferentes mutações genanãticas.

Uma vez que um gene errante éencontrado, várias drogas podem ser testadas em grande escala, simplesmente adicionando-as a  águados peixes. Atéo momento, Zon credita o peixe-zebra por revelar quatro drogas diferentes que entraram em testes clínicos para melanoma, anemia Diamond-Blackfan e carcinoma adena³ide ca­stico, bem como uma droga para melhorar os transplantes de sangue do corda£o umbilical.

Conforme relatado em 5 de novembro na revista Science , a equipe de Zon usou um modelo de peixe-zebra chamado Zebrabow, no qual diferentes cores de células servem como "ca³digos de barras" de sua identidade. No peixe-zebra normal, as células-tronco do sangue são de várias cores, indicando sua diversidade. Usando o CRISPR, a equipe introduziu diferentes mutações encontradas na hematopoiese clonal humana em peixes embriona¡rios. Eles então observaram para ver se uma cor de canãlula-tronco se tornava dominante como resultado - indicando que uma população invasora de células sanguíneas havia se instalado.

"Serine foi capaz de criar mutações em mosaico, de forma que algumas das células-tronco do sangue tinham a mutação e outras não", diz Zon. "Podera­amos então 'competir' com as células no corpo do peixe para ver quais mutações causaram uma certa linha de células para assumir o controle."

Na verdade, certas mutações, como no gene asxl1 , fizeram com que uma população de células-tronco do sangue - e uma única cor de canãlula - se tornasse dominante no peixe-zebra. Os pesquisadores então foram além , examinando quais genes diferentes tipos de células sanguíneas estavam ativando como resultado.

Gla³bulos brancos maduros com mutações que causam hematopoiese clonal ativaram uma sanãrie de genes inflamata³rios. Em contraste, as células- tronco mutantes do sangue ativaram genes antiinflamata³rios e estavam produzindo moléculas antiinflamata³rias - protegendo-se contra a inflamação. Quando a equipe eliminou um desses genes protetores, nr4a1, o clone mutante perdeu sua vantagem de aptida£o e se tornou menos dominante.

"Existem muitas evidaªncias de que a medula a³ssea estãorealmente inflamada em pacientes com hematopoiese clonal", diz Zon. "Mas este éum dos primeiros estudos a demonstrar que existem vias nas células-tronco que as tornam resistentes a  inflamação."

Zon e Avagyan acreditam que eliminar esse fator de resistência pode levar a estratanãgias para interromper a hematopoiese clonal e interromper a leucemia em seu esta¡gio inicial.

Para tanto, Zon e colegas planejam pesquisar um medicamento de molanãcula pequena que tenha como alvo o nr4a1 ou fatores antiinflamata³rios relacionados, um primeiro passo em direção a um ensaio cla­nico que busque reduzir o risco de leucemia em pessoas com hematopoiese clonal e alta -risco mutações. Se tiverem sucesso, a droga aumentara¡ o arsenal de drogas que o laboratório descobriu para pacientes com doenças do sangue e câncer - graças ao peixe-zebra.