As doenças mitocondriais afetam cerca de 1 em 4.300 pessoas e causam doenças progressivas e incura¡veis. Eles estãoentre as doenças heredita¡rias mais comuns, mas são difa­ceis para os médicos diagnosticarem, atéporque podem afetar muitos órgãos diferentes e se assemelhar a muitas outras condições.

Os atuais regimes de testes genanãticos não conseguem diagnosticar cerca de 40% dos pacientes, com grandes implicações para os pacientes, suas fama­lias e os servia§os de saúde que utilizam.

Um novo estudo, publicado no BMJ , oferece esperana§a a s fama­lias sem diagnóstico e endossa os planos para o Reino Unido estabelecer um programa nacional de diagnóstico baseado no sequenciamento do genoma completo (WGS) para tornar mais diagnósticos mais rápidos.

Embora estudos anteriores baseados em coortes pequenas e altamente selecionadas tenham sugerido que WGS pode identificar distúrbios mitocondriais, este éo primeiro a examinar sua eficácia em um sistema nacional de saúde - o NHS.

O estudo, liderado por pesquisadores da Unidade de Biologia Mitocondrial MRC e Departamentos de Neurociaªncia Cla­nica e Genanãtica Manãdica da Universidade de Cambridge, envolveu 319 fama­lias com suspeita de doença mitocondrial recrutadas atravanãs do Projeto 100.000 Genomas, que foi criado para incorporar testes gena´micos no NHS , descobrir novos genes de doenças e disponibilizar o diagnóstico genanãtico para mais pacientes.

No total, 345 participantes - com idades entre 0 e 92 anos, com mediana de 25 anos - tiveram todo o seu genoma sequenciado. Por meio de diferentes análises, os pesquisadores descobriram que poderiam fazer um diagnóstico genanãtico definitivo ou prova¡vel para 98 fama­lias (31%). Os testes padra£o, que muitas vezes são mais invasivos, não conseguiram chegar a esses diagnósticos. Seis diagnósticos possa­veis (2% das 98 fama­lias) foram feitos. Um total de 95 genes diferentes foram implicados.

Surpreendentemente, 62,5% dos diagnósticos eram, na verdade, distúrbios não mitocondriais, alguns com tratamentos específicos. Isso aconteceu porque muitas doenças diferentes se assemelham a distúrbios mitocondriais, tornando muito difa­cil saber quais são quais.

O professor Patrick Chinnery da Unidade de Biologia Mitocondrial MRC e do Departamento de Neurociências Cla­nicas da Universidade de Cambridge, disse:

“Recomendamos que todo o sequenciamento do genoma seja oferecido precocemente e antes de testes invasivos, como uma bia³psia muscular. Tudo o que os pacientes precisam fazer éfazer um exame de sangue, o que significa que ele pode ser oferecido em todo opaís de forma equitativa. As pessoas não precisariam viajar longas distâncias para várias consultas e obteriam o diagnóstico muito mais rápido ”.

A Dra. Katherine Schon, da Unidade de Biologia Mitocondrial MRC e dos Departamentos de Neurociaªncia Cla­nica e Genanãtica Manãdica, disse:

“Um diagnóstico genanãtico definitivo pode realmente ajudar os pacientes e suas fama­lias, dando-lhes acesso a informações personalizadas sobre prognóstico e tratamento, aconselhamento genanãtico e opções reprodutivas, incluindo diagnóstico genanãtico pré-implantação ou diagnóstico pré-natal.”

Os pesquisadores fizeram 37,5% de seus diagnósticos em genes conhecidos por causar doenças mitocondriais. Esses diagnósticos eram quase todos exclusivos de uma familia participante em particular, refletindo a diversidade genanãtica encontrada nesses distúrbios. O comprometimento da função mitocondrial tende a afetar tecidos com alta demanda de energia, como o cérebro, os nervos perifanãricos, o olho, o coração e os maºsculos perifanãricos. O estudo oferece um novo recurso valioso para a descoberta de futuros genes de doenças mitocondriais.

A maioria dos diagnósticos da equipe (62,5%) foi, no entanto, de doenças não mitocondriais que apresentavam caracteri­sticas semelhantes a s doenças mitocondriais. Esses distúrbios teriam sido perdidos se os participantes tivessem sido investigados para distúrbios mitocondriais apenas por meio de bia³psia muscular e / ou um painel de gene mitocondrial especa­fico. Esses participantes viviam com uma sanãrie de condições, incluindo distúrbios de desenvolvimento com deficiência intelectual, condições epilanãpticas graves e distúrbios metaba³licos, bem como doenças carda­acas e neurolégicas.

Chinnery disse: “Esses pacientes foram encaminhados por causa de uma suspeita de doença mitocondrial e os testes de diagnóstico convencionais são específicos para doenças mitocondriais. A menos que vocêconsidere essas outras possibilidades, vocênão as diagnosticara¡. O sequenciamento do genoma inteiro não érestringido por esse vianãs. ”

Como resultado, um pequeno número de participantes recanãm-diagnosticados já estãorecebendo tratamentos. A equipe identificou distúrbios potencialmente trata¡veis ​​em seis participantes com distaºrbio mitocondrial e nove com distaºrbio não mitocondrial, mas o impacto dos tratamentos ainda não foi determinado.

Chinnery disse: “Os servia§os de diagnóstico são fragmentados e desigualmente distribua­dos em todo o Reino Unido, e isso cria grandes desafios para as pessoas com doenças raras e suas fama­lias. Ao entregar um programa nacional com base nessa abordagem de todo o genoma, vocêpode oferecer o mesmonívelde serviço a todos. "

Schon disse: “Se pudermos criar uma plataforma nacional de fama­lias com doenças raras, podemos dar-lhes a oportunidade de se envolverem em ensaios clínicos para que possamos obter evidaªncias definitivas de que os novos tratamentos funcionam.”

O estudo aponta que o número relativamente elevado de pacientes com diagnósticos prova¡veis ​​ou possa­veis reflete a necessidade de maior investimento na análise dos efeitos funcionais de novas variantes genanãticas que poderiam ser a causa da doena§a, mas ainda não écerto.

Ele também argumenta que o sequenciamento rápido do genoma completo em trio deve ser oferecido a todos os indivíduos agudamente indispostos com suspeita de distúrbios mitocondriais, para que os resultados possam ajudar a orientar o manejo cla­nico. Atualmente no Reino Unido, isso estãodispona­vel apenas para criana§as com indisposição aguda.

A Dra. Ellen Thomas, Diretora Cla­nica e Diretora de Qualidade da Genomics England, disse:

“Estamos muito satisfeitos em ver pesquisas significativas como essa sendo possibilitadas por dados generosamente doados pelos participantes do Projeto 100.000 Genomas. a‰ claro a partir desses resultados como suas contribuições para um conjunto de dados rico e, mais importante, seguro éfundamental para facilitar a pesquisa gena´mica que leva a percepções como essas que tem o potencial de retornar valor para o NHS e seus pacientes. Estamos ansiosos para ver como essas descobertas podem apoiar o tratamento futuro de pacientes com suspeita de doenças mitocondriais ”.