Saúde

O sequenciamento do genoma completo aumenta o diagnóstico de doenças raras em quase um terço
O sequenciamento do genoma completo de um único exame de sangue capta 31% mais casos de doenças genéticas raras do que os testes padrão, encurtando a 'odisseia de diagnóstico' que as famílias afetadas vivenciam...
Por Tom Almeroth-Williams - 13/11/2021


Mão enluvada segurando duas amostras de sangue - Crédito: Belova59 via Pixabay


"Um diagnóstico genético definitivo pode realmente ajudar os pacientes e suas famílias"

Patrick Chinnery

As doenças mitocondriais afetam cerca de 1 em 4.300 pessoas e causam doenças progressivas e incuráveis. Eles estão entre as doenças hereditárias mais comuns, mas são difíceis para os médicos diagnosticarem, até porque podem afetar muitos órgãos diferentes e se assemelhar a muitas outras condições.

Os atuais regimes de testes genéticos não conseguem diagnosticar cerca de 40% dos pacientes, com grandes implicações para os pacientes, suas famílias e os serviços de saúde que utilizam.

Um novo estudo, publicado no BMJ , oferece esperança às famílias sem diagnóstico e endossa os planos para o Reino Unido estabelecer um programa nacional de diagnóstico baseado no sequenciamento do genoma completo (WGS) para tornar mais diagnósticos mais rápidos.

Embora estudos anteriores baseados em coortes pequenas e altamente selecionadas tenham sugerido que WGS pode identificar distúrbios mitocondriais, este é o primeiro a examinar sua eficácia em um sistema nacional de saúde - o NHS.

O estudo, liderado por pesquisadores da Unidade de Biologia Mitocondrial MRC e Departamentos de Neurociência Clínica e Genética Médica da Universidade de Cambridge, envolveu 319 famílias com suspeita de doença mitocondrial recrutadas através do Projeto 100.000 Genomas, que foi criado para incorporar testes genômicos no NHS , descobrir novos genes de doenças e disponibilizar o diagnóstico genético para mais pacientes.

No total, 345 participantes - com idades entre 0 e 92 anos, com mediana de 25 anos - tiveram todo o seu genoma sequenciado. Por meio de diferentes análises, os pesquisadores descobriram que poderiam fazer um diagnóstico genético definitivo ou provável para 98 famílias (31%). Os testes padrão, que muitas vezes são mais invasivos, não conseguiram chegar a esses diagnósticos. Seis diagnósticos possíveis (2% das 98 famílias) foram feitos. Um total de 95 genes diferentes foram implicados.

Surpreendentemente, 62,5% dos diagnósticos eram, na verdade, distúrbios não mitocondriais, alguns com tratamentos específicos. Isso aconteceu porque muitas doenças diferentes se assemelham a distúrbios mitocondriais, tornando muito difícil saber quais são quais.

O professor Patrick Chinnery da Unidade de Biologia Mitocondrial MRC e do Departamento de Neurociências Clínicas da Universidade de Cambridge, disse:

“Recomendamos que todo o sequenciamento do genoma seja oferecido precocemente e antes de testes invasivos, como uma biópsia muscular. Tudo o que os pacientes precisam fazer é fazer um exame de sangue, o que significa que ele pode ser oferecido em todo o país de forma equitativa. As pessoas não precisariam viajar longas distâncias para várias consultas e obteriam o diagnóstico muito mais rápido ”.

A Dra. Katherine Schon, da Unidade de Biologia Mitocondrial MRC e dos Departamentos de Neurociência Clínica e Genética Médica, disse:

“Um diagnóstico genético definitivo pode realmente ajudar os pacientes e suas famílias, dando-lhes acesso a informações personalizadas sobre prognóstico e tratamento, aconselhamento genético e opções reprodutivas, incluindo diagnóstico genético pré-implantação ou diagnóstico pré-natal.”

Os pesquisadores fizeram 37,5% de seus diagnósticos em genes conhecidos por causar doenças mitocondriais. Esses diagnósticos eram quase todos exclusivos de uma família participante em particular, refletindo a diversidade genética encontrada nesses distúrbios. O comprometimento da função mitocondrial tende a afetar tecidos com alta demanda de energia, como o cérebro, os nervos periféricos, o olho, o coração e os músculos periféricos. O estudo oferece um novo recurso valioso para a descoberta de futuros genes de doenças mitocondriais.

A maioria dos diagnósticos da equipe (62,5%) foi, no entanto, de doenças não mitocondriais que apresentavam características semelhantes às doenças mitocondriais. Esses distúrbios teriam sido perdidos se os participantes tivessem sido investigados para distúrbios mitocondriais apenas por meio de biópsia muscular e / ou um painel de gene mitocondrial específico. Esses participantes viviam com uma série de condições, incluindo distúrbios de desenvolvimento com deficiência intelectual, condições epilépticas graves e distúrbios metabólicos, bem como doenças cardíacas e neurológicas.

Chinnery disse: “Esses pacientes foram encaminhados por causa de uma suspeita de doença mitocondrial e os testes de diagnóstico convencionais são específicos para doenças mitocondriais. A menos que você considere essas outras possibilidades, você não as diagnosticará. O sequenciamento do genoma inteiro não é restringido por esse viés. ”

Como resultado, um pequeno número de participantes recém-diagnosticados já está recebendo tratamentos. A equipe identificou distúrbios potencialmente tratáveis ​​em seis participantes com distúrbio mitocondrial e nove com distúrbio não mitocondrial, mas o impacto dos tratamentos ainda não foi determinado.

Chinnery disse: “Os serviços de diagnóstico são fragmentados e desigualmente distribuídos em todo o Reino Unido, e isso cria grandes desafios para as pessoas com doenças raras e suas famílias. Ao entregar um programa nacional com base nessa abordagem de todo o genoma, você pode oferecer o mesmo nível de serviço a todos. "

Schon disse: “Se pudermos criar uma plataforma nacional de famílias com doenças raras, podemos dar-lhes a oportunidade de se envolverem em ensaios clínicos para que possamos obter evidências definitivas de que os novos tratamentos funcionam.”

O estudo aponta que o número relativamente elevado de pacientes com diagnósticos prováveis ​​ou possíveis reflete a necessidade de maior investimento na análise dos efeitos funcionais de novas variantes genéticas que poderiam ser a causa da doença, mas ainda não é certo.

Ele também argumenta que o sequenciamento rápido do genoma completo em trio deve ser oferecido a todos os indivíduos agudamente indispostos com suspeita de distúrbios mitocondriais, para que os resultados possam ajudar a orientar o manejo clínico. Atualmente no Reino Unido, isso está disponível apenas para crianças com indisposição aguda.

A Dra. Ellen Thomas, Diretora Clínica e Diretora de Qualidade da Genomics England, disse:

“Estamos muito satisfeitos em ver pesquisas significativas como essa sendo possibilitadas por dados generosamente doados pelos participantes do Projeto 100.000 Genomas. É claro a partir desses resultados como suas contribuições para um conjunto de dados rico e, mais importante, seguro é fundamental para facilitar a pesquisa genômica que leva a percepções como essas que têm o potencial de retornar valor para o NHS e seus pacientes. Estamos ansiosos para ver como essas descobertas podem apoiar o tratamento futuro de pacientes com suspeita de doenças mitocondriais ”.

 

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