Os pesquisadores que investigam maneiras de desenvolver uma nova classe de drogas antivirais para tratar os coronava­rus, incluindo o SARS-CoV-2, que causa o COVID-19, desenvolveram uma plataforma que pode rastrear rapidamente milhares de compostos para identificar candidatos em potencial. A equipe, liderada por pesquisadores da Escola de Saúde Paºblica Johns Hopkins Bloomberg, usou sua nova plataforma de alto rendimento para rastrear compostos de drogas que inibem o macrodoma­nio - uma dobra protanãica que desempenha um papel crítico no ciclo de vida do coronava­rus.

Estudos anteriores sugerem que alguns coronava­rus, bem como alfava­rus, perdem amplamente sua capacidade de se replicar nas células e causar doenças em animais quando a atividade enzima¡tica de seu macrodoma­nio éinterrompida. Neste estudo, os pesquisadores direcionaram o macrodoma­nio do SARS-CoV-2, denominado Mac1.

Acredita-se que este seja o primeiro sistema de alto rendimento que pode rastrear compostos que bloqueiam a atividade do macrodoma­nio. Em uma demonstração de prova de princa­pio, eles usaram a plataforma de triagem para identificar os medicamentos existentes que bloqueiam a atividade do coronava­rus Mac1. Os pesquisadores então mostraram que uma dessas drogas não interrompe a atividade enzima¡tica do macrodoma­nio humano que émais semelhante ao Mac1. Os compostos que afetam os macrodoma­nios humanos seriam mais propensos a causar efeitos colaterais indesejados em pacientes.

A nova plataforma de triagem pode permitir o desenvolvimento de medicamentos de amplo espectro que tratam os coronava­rus existentes, incluindo o SARS-CoV-2, e potencialmente novos coronava­rus que podem emergir de reservata³rios de animais, como morcegos.

As descobertas foram publicadas em 14 de dezembro na revista ACS Chemical Biology .

"Um inibidor de macrodoma­nio viral especa­fico pode ser muito útil no tratamento de COVID-19, MERS e em uma possí­vel pandemia futura causada por um novo coronava­rus", diz o autor saªnior do estudo Anthony KL Leung, Ph.D., professor associado no Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Escola Bloomberg. "Embora o desenvolvimento de novos medicamentos leve tempo, nossa plataforma de triagem versa¡til nos da¡ esperana§a de que um dia possamos encontrar um."

Os pesquisadores observam que o Mac1 também éum alvo promissor de drogas porque épreservado nas variantes do SARS-CoV-2, incluindo Delta e Omicron.

Mac1 éencontrado no SARS-CoV-2 em uma protea­na chamada nsp3 (protea­na não estrutural 3) e tem um tipo de atividade enzima¡tica chamada atividade ADP-ribosil-hidrolase.

No estudo, Leung e colegas desenvolveram um ensaio simples chamado ADPr-Glo que registra, com luminescaªncia, o grau de atividade enzima¡tica de um macrodoma­nio. Na presença de compostos que inibem o macrodoma­nio, a luminescaªncia seráreduzida. Para esta demonstração, eles usaram o ensaio para examinar rapidamente duas pequenas bibliotecas de compostos de drogas existentes - um total de 3.233 compostos - quanto a  sua capacidade de inibir Mac1.

Os pesquisadores também mediram a capacidade dos compostos inibidores do Mac1 de inibir o MacroD2 humano, uma enzima ADP-ribosil-hidrolase que éa contraparte humana mais próxima do Mac1. A mutação ou deleção de MacroD2 estãoimplicada na formação de câncer e distúrbios neurola³gicos. Uma vez que compostos que afetam MacroD2 podem causar efeitos colaterais indesejados em pacientes, o objetivo foi demonstrar que este novo manãtodo pode identificar compostos que inibem Mac1 sem afetar MacroD2.

Os experimentos descobriram um medicamento existente, dasatinib, que inibe Mac1 com potaªncia moderada, mas não inibe o MacroD2 humano de forma mensura¡vel. Notavelmente, ele também inibe o Mac1 de outro coronava­rus altamente patogaªnico que causa a Sa­ndrome Respirata³ria do Oriente Manãdio (MERS). Dasatinib éum medicamento para leucemia que foi desenvolvido para atingir outra classe de enzimas e, portanto, atinge outros alvos em humanos além do Mac1. O dasatinib éconhecido por ser ta³xico para as células nas concentrações que inibem o Mac1. Precisaria de modificações para se tornar um antiviral contra infecções por coronava­rus.

A identificação dessa droga demonstra que a estrutura única do Mac1 viral pode ser direcionada por drogas de pequenas moléculas sem afetar sua contraparte humana mais próxima.  

A pandemia em curso renovou a urgência em torno da identificação e desenvolvimento de tratamentos antivirais no curto prazo e para futuras pandemias. No ini­cio deste ano, o Instituto Nacional de Alergia e Doena§as Infecciosas dos Estados Unidos lançou um Programa antiviral para pandemias para promover o desenvolvimento de novos medicamentos para combater va­rus com potencial pandaªmico.

Os pesquisadores planejam continuar a triagem de compostos para identificar novos inibidores Mac1.