Saúde

Pesquisadores desenvolvem plataforma para triagem de nova classe de compostos antivirais de coronavírus
A equipe usou sua nova plataforma de alto rendimento para rastrear compostos de drogas que inibem o macrodomínio - uma dobra protéica que desempenha um papel crítico no ciclo de vida do coronavírus.
Por Escola de Saúde Pública Bloomberg da Universidade Johns Hopkins - 14/12/2021


Crédito: Pixabay 

Os pesquisadores que investigam maneiras de desenvolver uma nova classe de drogas antivirais para tratar os coronavírus, incluindo o SARS-CoV-2, que causa o COVID-19, desenvolveram uma plataforma que pode rastrear rapidamente milhares de compostos para identificar candidatos em potencial. A equipe, liderada por pesquisadores da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg, usou sua nova plataforma de alto rendimento para rastrear compostos de drogas que inibem o macrodomínio - uma dobra protéica que desempenha um papel crítico no ciclo de vida do coronavírus.

Estudos anteriores sugerem que alguns coronavírus, bem como alfavírus, perdem amplamente sua capacidade de se replicar nas células e causar doenças em animais quando a atividade enzimática de seu macrodomínio é interrompida. Neste estudo, os pesquisadores direcionaram o macrodomínio do SARS-CoV-2, denominado Mac1.

Acredita-se que este seja o primeiro sistema de alto rendimento que pode rastrear compostos que bloqueiam a atividade do macrodomínio. Em uma demonstração de prova de princípio, eles usaram a plataforma de triagem para identificar os medicamentos existentes que bloqueiam a atividade do coronavírus Mac1. Os pesquisadores então mostraram que uma dessas drogas não interrompe a atividade enzimática do macrodomínio humano que é mais semelhante ao Mac1. Os compostos que afetam os macrodomínios humanos seriam mais propensos a causar efeitos colaterais indesejados em pacientes.

A nova plataforma de triagem pode permitir o desenvolvimento de medicamentos de amplo espectro que tratam os coronavírus existentes, incluindo o SARS-CoV-2, e potencialmente novos coronavírus que podem emergir de reservatórios de animais, como morcegos.

As descobertas foram publicadas em 14 de dezembro na revista ACS Chemical Biology .

"Um inibidor de macrodomínio viral específico pode ser muito útil no tratamento de COVID-19, MERS e em uma possível pandemia futura causada por um novo coronavírus", diz o autor sênior do estudo Anthony KL Leung, Ph.D., professor associado no Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Escola Bloomberg. "Embora o desenvolvimento de novos medicamentos leve tempo, nossa plataforma de triagem versátil nos dá esperança de que um dia possamos encontrar um."

Os pesquisadores observam que o Mac1 também é um alvo promissor de drogas porque é preservado nas variantes do SARS-CoV-2, incluindo Delta e Omicron.

Mac1 é encontrado no SARS-CoV-2 em uma proteína chamada nsp3 (proteína não estrutural 3) e tem um tipo de atividade enzimática chamada atividade ADP-ribosil-hidrolase.

No estudo, Leung e colegas desenvolveram um ensaio simples chamado ADPr-Glo que registra, com luminescência, o grau de atividade enzimática de um macrodomínio. Na presença de compostos que inibem o macrodomínio, a luminescência será reduzida. Para esta demonstração, eles usaram o ensaio para examinar rapidamente duas pequenas bibliotecas de compostos de drogas existentes - um total de 3.233 compostos - quanto à sua capacidade de inibir Mac1.

Os pesquisadores também mediram a capacidade dos compostos inibidores do Mac1 de inibir o MacroD2 humano, uma enzima ADP-ribosil-hidrolase que é a contraparte humana mais próxima do Mac1. A mutação ou deleção de MacroD2 está implicada na formação de câncer e distúrbios neurológicos. Uma vez que compostos que afetam MacroD2 podem causar efeitos colaterais indesejados em pacientes, o objetivo foi demonstrar que este novo método pode identificar compostos que inibem Mac1 sem afetar MacroD2.

Os experimentos descobriram um medicamento existente, dasatinib, que inibe Mac1 com potência moderada, mas não inibe o MacroD2 humano de forma mensurável. Notavelmente, ele também inibe o Mac1 de outro coronavírus altamente patogênico que causa a Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS). Dasatinib é um medicamento para leucemia que foi desenvolvido para atingir outra classe de enzimas e, portanto, atinge outros alvos em humanos além do Mac1. O dasatinib é conhecido por ser tóxico para as células nas concentrações que inibem o Mac1. Precisaria de modificações para se tornar um antiviral contra infecções por coronavírus.

A identificação dessa droga demonstra que a estrutura única do Mac1 viral pode ser direcionada por drogas de pequenas moléculas sem afetar sua contraparte humana mais próxima.  

A pandemia em curso renovou a urgência em torno da identificação e desenvolvimento de tratamentos antivirais no curto prazo e para futuras pandemias. No início deste ano, o Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos lançou um Programa antiviral para pandemias para promover o desenvolvimento de novos medicamentos para combater vírus com potencial pandêmico.

Os pesquisadores planejam continuar a triagem de compostos para identificar novos inibidores Mac1.

 

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