O esgotamento dos na­veis de cobre pode reduzir a produção de energia que as células cancerosas precisam para viajar e se estabelecer em outras partes do corpo por um processo conhecido como meta¡stase, de acordo com um novo estudo realizado por pesquisadores da Weill Cornell Medicine e Memorial Sloan Kettering Cancer Center ( MSK). A descoberta dos mecanismos subjacentes de como a depleção de cobre pode ajudar a reduzir a meta¡stase no câncer de mama ajudara¡ a informar o desenho de futuros ensaios clínicos.

Em uma sanãrie de artigos de pesquisa de 2013 a 2021, os pesquisadores da Weill Cornell Medicine mostraram que, em um ensaio cla­nico de fase II, quando pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) de alto risco foram tratados com um medicamento que reduz os na­veis de cobre em seus corpos, prolongou o período de tempo antes de seu câncer reaparecer e se espalhar ou metastatizar. No estudo atual, publicado em 15 de dezembro na Nature Communications , e liderado pela primeira autora Divya Ramchandani, pesquisadora associada em Cirurgia Cardiotora¡cica na Weill Cornell Medicine, os pesquisadores usaram modelos animais para examinar mais de perto por que isso acontecia.

"Uma das caracteri­sticas que definem o TNBC éque ele éuma forma de doença altamente agressiva e difa­cil de tratar, com alta taxa de recorraªncia metasta¡tica e poucas opções de tratamento", disse o coautor saªnior Dr. Vivek Mittal, diretor de pesquisa do Neuberger Berman Lung Cancer Center e Ford-Isom Research Professor de Cirurgia Cardiotora¡cica na Weill Cornell Medicine. "Mesmo após a cirurgia e outros tratamentos, as taxas de recorraªncia são altas, o que tende a acontecer no ina­cio. Como resultado, são necessa¡rios tratamentos melhores que enfoquem especificamente esse tipo de ca¢ncer."

Muitos dos processos biola³gicos que ocorrem dentro das células requerem a¡tomos de metal. Embora o ferro seja talvez mais conhecido, o cobre começou a surgir como um jogador importante. O cobre énecessa¡rio para um processo denominado fosforilação oxidativa (OXPHOS), que as células usam para gerar energia em organelas chamadas mitoca´ndrias. O Dr. Mittal mostrou que as células cancerosas metasta¡ticas no TNBC tinham altos na­veis de cobre intracelular e na­veis elevados de OXPHOS em comparação com as células não metasta¡ticas. Os pesquisadores levantaram a hipa³tese de que as células metasta¡ticas podem exigir muita energia para se espalhar para outras partes do corpo e se estabelecer, bloqueando a disponibilidade de cobre e, assim, cortando sua fonte de energia, pode ser uma boa maneira de evitar que essas células viajem.

Para reduzir os na­veis de cobre, os pesquisadores tanto no ensaio cla­nico anterior quanto na pesquisa recente em animais usaram uma droga chamada tetratiomolibdato (TM), que estãosendo desenvolvida para tratar um distaºrbio de armazenamento de cobre chamado doença de Wilson. Em modelos de rato de TNBC, eles descobriram que quando eles esgotaram os na­veis de cobre no corpo, os tumores prima¡rios continuaram crescendo, enquanto a capacidade do câncer de metastatizar foi bastante reduzida.

Um olhar mais atento a s células cancerosas tratadas com TM descobriu que essas células mudaram seu metabolismo de uma forma que tornou mais difa­cil para elas gerar energia. Curiosamente, esse estado de falha de energia desencadeou uma protea­na quinase ativada por AMP (AMPK) do sensor de energia crucial. Em um estudo separado, os pesquisadores também descobriram que a redução dos na­veis de cobre afetou a remodelação do cola¡geno no chamado nicho pré-metasta¡tico - áreas do corpo onde émais fa¡cil para as células cancerosas nocivas se estabelecerem. Isso ajudou a explicar como a MT pode dificultar a colonização de órgãos distantes por células viajantes TNBC.

"Este artigo ébaseado na pesquisa que começou na cla­nica, que trouxemos de volta ao laboratório", disse a coautora Dra. Linda Vahdat, que éprofessora de medicina na Weill Cornell Medicine, oncologista médica em MSK e chefe da oncologia médica e diretor cla­nico de servia§os de câncer no Hospital Norwalk. "Agora ele se transformou em uma ciência muito interessante que podemos avana§ar para um ensaio cla­nico maior."

"Podemos usar essas informações para planejar nosso grande estudo randomizado sobre câncer de mama", disse o Dr. Mittal. O estudo, que seráum estudo de fase II envolvendo 177 pacientes, examinara¡ o uso de TM como tratamento adjuvante (administrado após a conclusão de outro tratamento) para reduzir o risco de retorno do câncer em pacientes com TNBC. Espera-se que o estudo comece a recrutar pacientes no outono de 2022 por meio do Translational Breast Cancer Research Consortium, apoiado pela Breast Cancer Research Foundation, com apoio adicional do programa NCI NExT.

No ensaio anterior, disse o Dr. Vahdat, os pacientes tiveram muito poucos efeitos colaterais da MT, que étomada duas a três vezes ao dia como pa­lula. "Na³s esgotamos o cobre em pacientes a umnívelonde as funções celulares normais ainda podem ocorrer, mas os processos relacionados ao tumor não", disse ela.

A pesquisa de laboratório seráum componente importante do pra³ximo ensaio, pois o objetivo édescobrir o tratamento certo para o paciente certo no momento certo. Os investigadores estudara£o os tecidos dos pacientes para analisar os aspectos metaba³licos do tumor e dos tecidos sauda¡veis. Drs. Mittal e Vahdat planejam expandir essas descobertas usando uma doação de US $ 2,8 milhões concedida recentemente pelo National Cancer Institute para estudar a reprogramação metaba³lica mediada por cobre e alterações da matriz extracelular na meta¡stase de TNBC.