Saúde

A redução do cobre no corpo altera o metabolismo do câncer para reduzir o risco de câncer de mama agressivo
A descoberta dos mecanismos subjacentes de como a depleção de cobre pode ajudar a reduzir a metástase no câncer de mama ajudará a informar o desenho de futuros ensaios clínicos.
Por Weill Cornell Medical College - 16/12/2021


Imagens de microscopia eletrônica de transmissão mostrando mudanças mediadas por TM nas cristas (seta) dentro da mitocôndria das células cancerosas, que contribuem para o metabolismo celular. Imagem cortesia do Dr. Divya Ramchandani, Juan Pablo Jimenez e Leona Cohen-Gould.

O esgotamento dos níveis de cobre pode reduzir a produção de energia que as células cancerosas precisam para viajar e se estabelecer em outras partes do corpo por um processo conhecido como metástase, de acordo com um novo estudo realizado por pesquisadores da Weill Cornell Medicine e Memorial Sloan Kettering Cancer Center ( MSK). A descoberta dos mecanismos subjacentes de como a depleção de cobre pode ajudar a reduzir a metástase no câncer de mama ajudará a informar o desenho de futuros ensaios clínicos.

Em uma série de artigos de pesquisa de 2013 a 2021, os pesquisadores da Weill Cornell Medicine mostraram que, em um ensaio clínico de fase II, quando pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) de alto risco foram tratados com um medicamento que reduz os níveis de cobre em seus corpos, prolongou o período de tempo antes de seu câncer reaparecer e se espalhar ou metastatizar. No estudo atual, publicado em 15 de dezembro na Nature Communications , e liderado pela primeira autora Divya Ramchandani, pesquisadora associada em Cirurgia Cardiotorácica na Weill Cornell Medicine, os pesquisadores usaram modelos animais para examinar mais de perto por que isso acontecia.

"Uma das características que definem o TNBC é que ele é uma forma de doença altamente agressiva e difícil de tratar, com alta taxa de recorrência metastática e poucas opções de tratamento", disse o coautor sênior Dr. Vivek Mittal, diretor de pesquisa do Neuberger Berman Lung Cancer Center e Ford-Isom Research Professor de Cirurgia Cardiotorácica na Weill Cornell Medicine. "Mesmo após a cirurgia e outros tratamentos, as taxas de recorrência são altas, o que tende a acontecer no início. Como resultado, são necessários tratamentos melhores que enfoquem especificamente esse tipo de câncer."

Muitos dos processos biológicos que ocorrem dentro das células requerem átomos de metal. Embora o ferro seja talvez mais conhecido, o cobre começou a surgir como um jogador importante. O cobre é necessário para um processo denominado fosforilação oxidativa (OXPHOS), que as células usam para gerar energia em organelas chamadas mitocôndrias. O Dr. Mittal mostrou que as células cancerosas metastáticas no TNBC tinham altos níveis de cobre intracelular e níveis elevados de OXPHOS em comparação com as células não metastáticas. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que as células metastáticas podem exigir muita energia para se espalhar para outras partes do corpo e se estabelecer, bloqueando a disponibilidade de cobre e, assim, cortando sua fonte de energia, pode ser uma boa maneira de evitar que essas células viajem.

Para reduzir os níveis de cobre, os pesquisadores tanto no ensaio clínico anterior quanto na pesquisa recente em animais usaram uma droga chamada tetratiomolibdato (TM), que está sendo desenvolvida para tratar um distúrbio de armazenamento de cobre chamado doença de Wilson. Em modelos de rato de TNBC, eles descobriram que quando eles esgotaram os níveis de cobre no corpo, os tumores primários continuaram crescendo, enquanto a capacidade do câncer de metastatizar foi bastante reduzida.
 
Um olhar mais atento às células cancerosas tratadas com TM descobriu que essas células mudaram seu metabolismo de uma forma que tornou mais difícil para elas gerar energia. Curiosamente, esse estado de falha de energia desencadeou uma proteína quinase ativada por AMP (AMPK) do sensor de energia crucial. Em um estudo separado, os pesquisadores também descobriram que a redução dos níveis de cobre afetou a remodelação do colágeno no chamado nicho pré-metastático - áreas do corpo onde é mais fácil para as células cancerosas nocivas se estabelecerem. Isso ajudou a explicar como a MT pode dificultar a colonização de órgãos distantes por células viajantes TNBC.

"Este artigo é baseado na pesquisa que começou na clínica, que trouxemos de volta ao laboratório", disse a coautora Dra. Linda Vahdat, que é professora de medicina na Weill Cornell Medicine, oncologista médica em MSK e chefe da oncologia médica e diretor clínico de serviços de câncer no Hospital Norwalk. "Agora ele se transformou em uma ciência muito interessante que podemos avançar para um ensaio clínico maior."

"Podemos usar essas informações para planejar nosso grande estudo randomizado sobre câncer de mama", disse o Dr. Mittal. O estudo, que será um estudo de fase II envolvendo 177 pacientes, examinará o uso de TM como tratamento adjuvante (administrado após a conclusão de outro tratamento) para reduzir o risco de retorno do câncer em pacientes com TNBC. Espera-se que o estudo comece a recrutar pacientes no outono de 2022 por meio do Translational Breast Cancer Research Consortium, apoiado pela Breast Cancer Research Foundation, com apoio adicional do programa NCI NExT.

No ensaio anterior, disse o Dr. Vahdat, os pacientes tiveram muito poucos efeitos colaterais da MT, que é tomada duas a três vezes ao dia como pílula. "Nós esgotamos o cobre em pacientes a um nível onde as funções celulares normais ainda podem ocorrer, mas os processos relacionados ao tumor não", disse ela.

A pesquisa de laboratório será um componente importante do próximo ensaio, pois o objetivo é descobrir o tratamento certo para o paciente certo no momento certo. Os investigadores estudarão os tecidos dos pacientes para analisar os aspectos metabólicos do tumor e dos tecidos saudáveis. Drs. Mittal e Vahdat planejam expandir essas descobertas usando uma doação de US $ 2,8 milhões concedida recentemente pelo National Cancer Institute para estudar a reprogramação metabólica mediada por cobre e alterações da matriz extracelular na metástase de TNBC.

 

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