Saúde

O mecanismo neural facilita a integração da rede para neurônios controladores de fertilidade e maturação sexual
O artigo, publicado na Nature Neuroscience , revela uma via neural até então desconhecida através da qual o cérebro de humanos e outros mamíferos podem controlar o processo de maturação sexual.
Por Ingrid Fadelli - 16/12/2021


Crédito: Pellegrino et al.

O hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) é o principal hormônio que regula a reprodução sexual em humanos e outros mamíferos. Estudos anteriores da neurociência descobriram que neurônios produtores de GnRH migram de uma região do nariz conhecida como placódio nasal para a parte anterior do cérebro (isto é, o prosencéfalo) antes do nascimento de humanos e outros mamíferos.

A função desses neurônios, no entanto, é estabelecida após o nascimento, durante a infância. Nos estágios iniciais do desenvolvimento pós-natal, de fato, os neurônios produtores de GnRH são integrados em uma rede neuroglial complexa, que em última análise define sua função fisiológica.

Pesquisadores da Universidade de Lille e de outros institutos em toda a Europa realizaram recentemente um estudo com o objetivo de investigar os mecanismos neurais por meio dos quais esses neurônios importantes são integrados em redes complexas durante a infância. Seu artigo, publicado na Nature Neuroscience , revela uma via neural até então desconhecida através da qual o cérebro de humanos e outros mamíferos podem controlar o processo de maturação sexual.

"Este estudo surgiu quando eu era um pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Sergio R Ojeda no Centro Nacional de Pesquisa de Primatas do Oregon (Beaverton, OR, EUA) vinte anos atrás (1999-2002)", Vincent Prevot, um dos pesquisadores que realizou o estudo, disse ao Medical Xpress. "Na época, os astrócitos estavam emergindo como parceiros-chave no processamento de informações neuronais, um conceito que havia sido estabelecido pelo Dr. Ojeda uma década antes."

Em um estudo anterior , Prevot e alguns de seus colegas usaram abordagens transgênicas de última geração para investigar os processos de comunicação entre astrócitos e GnRH-neurônios. Suas descobertas, publicadas em 2003, mostraram que esses processos desempenham um papel crucial na maturação sexual de camundongos fêmeas.

"A próxima pergunta óbvia era determinar como a comitiva glial dos neurônios GnRH foi estabelecida no hipotálamo durante o desenvolvimento pós-natal, já que os neurônios nascem durante o desenvolvimento embrionário, mas descobriu-se que a astrogênese (ou seja, o nascimento dos astrócitos) ocorrem em outras áreas do cérebro durante os últimos dias de gestação e nas primeiras semanas após o nascimento ", disse Ariane Sharif, que codirigiu o estudo com a Prevot, ao Medical Xpress.

Em seus experimentos iniciais, Prevot e Sharif usaram BrdU, um análogo da timidina que se integra ao DNA de células recém-nascidas quando uma célula-mãe está copiando seu material genético para transmiti-lo às células filhas. Quando eles injetaram esse análogo em filhotes de ratos, eles descobriram que astrócitos se formaram no hipotálamo (ou seja, a área do cérebro que produz hormônios) durante as primeiras duas semanas de vida dos recém-nascidos.
 
Os pesquisadores observaram que esses astrócitos recém-formados estavam preferencialmente associados aos neurônios GnRH. Curiosamente, eles também descobriram que os neurônios GnRH pareciam atrair astrócitos recém-nascidos em sua vizinhança.

"O nascimento das células foi observado matando os animais duas horas após a injeção de BrdU e a atração de astrócitos recentemente diferenciados foi observada matando os animais sete dias após uma única injeção de BrdU", explicou Prevot. "Embora o número de neurônios GnRH não mude durante a vida pós-natal, uma proporção muito maior de neurônios GnRH foi encontrada associada a células recém-nascidas em 7 dias do que em 2 horas após a injeção de BrdU."

Prevot e Sharif ficaram surpresos ao descobrir que apenas astrócitos nascidos no início da segunda semana de vida dos filhotes escoltavam os neurônios GnRH até a idade adulta, associando-se morfologicamente a eles. Para investigar esta descoberta mais a fundo e entender melhor suas implicações, a equipe teve que identificar uma estratégia para inibir o nascimento de novas células nas proximidades dos neurônios GnRH para que pudessem avaliar o efeito da produção de astrócitos na maturação sexual pós-natal.

"Esta não foi uma tarefa tão fácil, já que o cérebro infantil está em constante crescimento e, portanto, a entrega crônica local de drogas antimitóticas na vizinhança dos neurônios GnRH é um objetivo difícil de alcançar", disse Sharif. "Graças à colaboração com cientistas farmacêuticos, projetamos micropartículas que poderiam ser implantadas no hipotálamo de ratos infantis e liberar drogas antimitóticas por apenas 1 semana."

As micropartículas projetadas por Prevot, Sharif e seus colegas poderiam prevenir a formação de novos astrócitos nas proximidades dos neurônios GnRH. Ao administrá-los aos filhotes de ratos, portanto, eles puderam avaliar o impacto da produção de astrócitos durante a infância sobre a maturação sexual. Os resultados desses experimentos produziram resultados muito interessantes, pois a equipe descobriu que a administração das micropartículas teve consequências marcantes na fertilidade e maturação sexual de ratas.

"Curiosamente, o fenótipo resultante da inibição da capacidade dos neurônios GnRH de recrutar astrócitos se assemelhava ao descrito por um pesquisador belga com quem eu estava fazendo a transição no laboratório do Dr. Ojeda, Prof. Anne Simone-Parent no Hospital Universitário de Liège," Prevot disse. "Prof. Simone-Parent tem investigado especificamente os efeitos dos desreguladores endócrinos em ratas durante o desenvolvimento pós-natal."

Em seus testes a seguir, Prevot, Sharif e seus colegas descobriram que o tratamento de filhotes fêmeas com doses muito baixas de bisfenol A (ou seja, um composto orgânico sintético frequentemente usado para fabricar polímeros) impactou a capacidade dos neurônios GnRH de recrutar astrócitos, reproduzindo naturalmente o gene efeitos dos medicamentos antimitóticos. Os medicamentos antimitóticos são produtos farmacêuticos usados ​​para tratar o câncer que bloqueia o crescimento do tumor matando as células que estão entrando em divisão (isto é, mitose).

"Nós então usamos abordagens adicionais de última geração para identificar como os neurônios GnRH poderiam se comunicar com células recém-nascidas e por que a escolta glial era importante para o neurônio GnRH", disse Prevot. "Com relação ao último ponto, usando a marcação fluorescente para visualizar proteínas e eletrofisiologia (ou seja, monitorar a atividade elétrica dos neurônios GnRH), pudemos identificar que era a chave para a integração do neurônio GnRH na rede neuronal que eles usam para adaptar a função reprodutiva para a homeostase corporal e restrições ambientais. "

O estudo recente realizado por esta equipe de pesquisadores pode ter implicações importantes para pesquisas futuras, pois mostra claramente que os neurônios produtores de GnRH criam seu próprio ambiente glial durante os primeiros estágios do desenvolvimento pós-natal. Ele também destaca como prejudicar sua capacidade de fazer isso, por exemplo, injetando substâncias que interrompem seus processos naturais, pode impactar o desenvolvimento pós-natal, com consequências potencialmente graves e duradouras para a saúde.

"Agora planejamos realizar mais estudos com o objetivo de identificar os mecanismos exatos pelos quais os desreguladores endócrinos agem nas células da glia para evitar a sua ancoragem (associação morfológica e funcional com) aos neurônios que precisam deles", acrescentaram Sharif e Prevot.

 

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