Saúde

Pacientes com HIV 'curados' por sua própria biologia única podem abrigar segredos para acabar com o flagelo global
Os cientistas chamam essa pequena população de controladores de elite , um apelido que reflete sua capacidade única de manter um dos vírus mais notórios sob controle .
Por Delthia Ricks - 31/12/2021


HIV (amarelo) infectando uma célula imunológica humana. Crédito: Seth Pincus, Elizabeth Fischer e Austin Athman, Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, National Institutes of Health

Algumas pessoas com diagnóstico de HIV são capazes de erradicar o vírus sem medicamentos antirretrovirais ou mesmo transplantes de células-tronco, possuindo a capacidade de suprimir naturalmente o vírus e alcançar uma cura clinicamente verificável.

Os cientistas chamam essa pequena população de controladores de elite , um apelido que reflete sua capacidade única de manter um dos vírus mais notórios sob controle .

Dois desses pacientes ganharam fama na literatura científica nos últimos meses, cada um conhecido principalmente por um codinome: o Paciente San Francisco e outro chamado Paciente Esperanza. Ambas são mulheres que foram destaque em revistas médicas e em conferências científicas por terem erradicado o HIV de seus corpos.

Além desses dois exemplos famosos, uma nova pesquisa do Ragon Institute em Boston se concentrou em um grupo maior de controladores de elite - 58 no total - que também foram capazes de manter o vírus sob controle em virtude de suas distintas capacidades biológicas. Os controladores de elite foram comparados com 42 pacientes com HIV em terapia anti-retroviral, pessoas que representam a grande maioria daqueles diagnosticados globalmente com HIV.

Em artigo na Science Translational Medicine , os imunologistas do instituto relatam que descobriram um poço profundo de novas pistas que apontam para a capacidade incomum dos controladores de elite de erradicar o vírus. Uma das razões é uma resposta imunológica poderosa, mas outra se concentra em onde as sequências genéticas virais latentes estão presas no genoma humano. Essas sequências tendem a ser inseridas nos cromossomos em regiões remotas onde são menos propensas a se replicar, mas mais propensas a serem encontradas por forças imunológicas.

A pesquisa está abrindo uma nova janela para a compreensão do que significa estar infectado com o HIV, um vírus que afeta 38 milhões de pessoas em todo o mundo. Milhões em todo o mundo morreram desde que a pandemia do HIV começou há 40 anos.

A maioria dos pacientes toma medicamentos antirretrovirais pelo resto da vida para manter o vírus sob controle, mas os controladores de elite podem dominar o HIV facilmente por longos períodos sem a necessidade de medicamentos. Embora o Paciente de São Francisco tenha sido infectado em 1992, ela manteve o vírus sob controle por décadas. Sua existência - e a de outros controladores de elite - desafia o dogma de longa data de que a infecção pelo HIV é invariavelmente para a vida toda.
 
As novas descobertas se juntam a um crescente corpo de trabalho que pode eventualmente estabelecer as bases para futuras intervenções farmacêuticas para ajudar a grande maioria dos pacientes com HIV a eliminar o vírus com base em princípios que os cientistas estão aprendendo com controladores de elite, pessoas que alcançaram as chamadas "curas esterilizantes. . "

"Cada vez mais evidências sugerem que o controle durável e livre de drogas da replicação do HIV-1 é habilitado por respostas imunes celulares eficazes", escreveu o autor principal, Dr. Xiaodong Lian, juntamente com seus colegas.

Lian e outros membros da equipe estudaram o que eles chamam de "pegadas" sutis do sistema imunológico que revelam como os controladores de elite são capazes de eliminar a infecção pelo HIV sem medicação. Dados de seu trabalho experimental sugerem que vírus da imunodeficiência humana viáveis ​​em controladores de elite podem enfrentar maior pressão das células do sistema imunológico. Como resultado, os vírus são incapazes de se esquivar do formidável exército do sistema imunológico.

A equipe sediada em Boston sabia, durante a pesquisa, que o sistema imunológico é um verdadeiro arsenal capaz de uma poderosa atividade antiviral. No entanto, para a maioria das pessoas infectadas pelo HIV, a resposta imunológica é severamente prejudicada, razão pela qual os medicamentos antirretrovirais são essenciais para a sobrevivência. As drogas atuam impedindo a replicação do vírus.

"Rastreamos de forma abrangente [os] efeitos das respostas imunológicas antivirais em sequências provirais intactas e defeituosas de controladores de elite", afirmou Lian no relatório, referindo-se ao estado viral em que o HIV insere seu material genético no DNA de uma célula hospedeira.

A palavra "proviral" não é apenas a chave para entender o que Lian e seus colegas estavam estudando, mas também é crucial para entender a permanência da infecção pelo HIV na grande maioria das pessoas que contraem o vírus e dependem de medicamentos antirretrovirais. Um provírus é uma sequência genética que se integrou ao DNA do hospedeiro. Este ato furtivo permite que o vírus permaneça latente - e se esconda no corpo.

Em vez de se replicar como um vírus de livre circulação, o HIV insidiosamente se replica quando a célula hospedeira se replica, o que significa que quando a célula está quiescente e não se replica, o HIV também não. E como a sequência proviral se insinuou no DNA do hospedeiro, o sistema imunológico não é alertado sobre a presença do HIV durante esse período de latência do provírus.

Na verdade, quando o HIV se integra ao mecanismo genético do hospedeiro, colocando cópias de seu genoma no DNA do hospedeiro, está criando o que é conhecido como um reservatório viral.

Lian e a equipe do Ragon Institute descobriram que, para controladores de elite, a infecção por HIV funciona de maneira diferente, uma conclusão que eles tiraram estudando provírus intactos e defeituosos porque ambos estavam presentes nos cromossomos de controladores de elite.

Eles também descobriram que os provírus dos controladores tinham menos mutações do que aqueles em pessoas que requerem terapia antirretroviral. Frequentemente, as mutações evoluem para ajudar o vírus a escapar do reconhecimento pelas células T. Outra descoberta relatada pela equipe de Ragon revelou que os provírus em controladores de elite eram mais propensos a ser sequestrados em regiões cromossômicas onde não se replicam facilmente, mas podem ser facilmente detectados por patrulheiros do sistema imunológico.

Descobertas como essas ajudaram os imunologistas - tanto os do Instituto Ragon quanto outros ao redor do mundo - a destacar as diferenças entre os controladores de elite e as pessoas que requerem terapia antirretroviral vitalícia.

“Estudos recentes começaram a desvendar diferenças pronunciadas entre os reservatórios virais persistentes em controladores de elite e a maioria dos indivíduos tratados com antirretrovirais”, escreveu Lian.

Todas as novas descobertas estão ajudando a desvendar um pouco do mistério subjacente ao fenômeno do controle de elite. O Ragon Institute relatou na revista Nature no ano passado que a Paciente de São Francisco, uma controladora de elite, não tinha sequências provirais intactas em seu genoma. Ela está completamente livre do HIV. Com base na pesquisa do Ragon Institute, isso sugere que o sistema imunológico do paciente de São Francisco pode ter eliminado completamente o reservatório de HIV da mulher. Os cientistas se referem a essa ocorrência rara como uma "cura esterilizante".

Dois outros pacientes, o falecido Timothy Brown da Califórnia, amplamente conhecido como o Paciente de Berlim, e Adam Castillejo do Reino Unido, que foi apelidado de Paciente de Londres, foram declarados curados do HIV. Ambos os homens, no entanto, haviam se submetido a transplantes de células-tronco para câncer, o que resultou na eliminação do vírus por seu sistema imunológico. Brown morreu em 2020 depois que o câncer de sangue se recuperou agressivamente. Nem o Paciente São Francisco nem o Paciente Esperanza foram submetidos a um procedimento com células-tronco, também conhecido como transplante de medula óssea, que fornece aos pacientes um novo suprimento de sangue.

Como o Paciente de São Francisco, o Paciente Esperanza, um controlador de elite da Argentina, não tinha provírus do HIV intactos quando os cientistas estudaram um espantoso 1,19 bilhão de células sanguíneas e 500 milhões de células relacionadas ao tecido. Um relatório sobre seu caso foi publicado no mês passado por cientistas do Ragon Institute no Annals of Internal Medicine .

Todas as descobertas sugerem que, em última análise, pode haver um "caminho acionável para uma cura esterilizante" para pacientes que são incapazes de fazer isso por conta própria, disseram os cientistas do instituto, resumindo suas pesquisas sobre o Paciente Esperanza. Mais trabalho, dizem esses especialistas, está à frente.

"Existe um amplo consenso de que o controle de elite livre de drogas da replicação do HIV-1 é - na maioria dos casos - mediado por fatores imunológicos do hospedeiro. No entanto, o controle de elite pode não ocorrer simplesmente devido à presença de potentes respostas imunológicas antivirais para suprimir o vírus em curso replicação ", concluíram Lian e colegas.

"Realizamos avaliações simultâneas de sequências provirais individuais e suas localizações cromossômicas correspondentes para gerar uma análise abrangente da paisagem do reservatório proviral de provírus intactos e defeituosos de controladores de elite. Essas investigações demonstraram um perfil de reservatório atípico de provírus intactos em controladores de elite ."

 

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