Saúde

Entendendo como a autoativação desencadeia a morte celular
Compreender como a apoptose é desencadeada pode levar a drogas que matam as células cancerígenas. As descobertas foram publicadas online hoje na Nature Communications .
Por St. Jude Children's Research Hospital - 11/01/2022


Imagem microscópica eletrônica de um único linfócito humano. Crédito: Instituto Nacional do Câncer Dr. Triche

A apoptose é um processo que causa a morte celular. Pode dar errado nas células cancerosas, sustentando a doença. Cientistas do St. Jude Children's Research Hospital capturaram a estrutura de BAK, uma proteína que desencadeia a apoptose. Eles mostraram como o BAK se autoativa, essencialmente ligando-se. Compreender como a apoptose é desencadeada pode levar a drogas que matam as células cancerígenas. As descobertas foram publicadas online hoje na Nature Communications .

A apoptose é iniciada por proteínas, incluindo BAK, que formam poros na membrana das mitocôndrias. O BAK precisa ser ativado para funcionar, mas o processo de ativação é breve e indescritível. BAK pode ser ativado por ativação direta ou autoativação. A ativação direta é um processo bem estudado em que proteínas como BID e BIM ativam BAK. A autoativação é um processo menos compreendido onde uma molécula BAK ativa liga uma inativa.

"Nosso trabalho mostra como BAK se autoativa", disse o autor correspondente Tudor Moldoveanu, Ph.D., St. Jude Departamentos de Biologia Estrutural e Biologia Química e Terapêutica. “Uma vez que um BAK ativo é produzido através da ativação direta por BID ou BIM, que são ativadores upstream, então esse BAK ativo pode ativar BAK inativo”.

Mudanças estruturais são a chave

Os pesquisadores usaram biologia estrutural, bioquímica e ensaios celulares para determinar o mecanismo de autoativação BAK. Eles produziram a primeira estrutura cristalina para BAK autoativado. A estrutura revelou que mudanças conformacionais (forma) desestabilizam uma importante hélice inibitória. Esta desestabilização está subjacente a um mecanismo comum de ativação de BAK por BID, BIM e BAK.

O domínio BH3 é um ligante já conhecido por estar envolvido na ativação direta. Os pesquisadores identificaram posições no domínio BH3 que foram benéficas para ativar ou inibir BAK. Eles determinaram estruturas cristalinas que mostram como ligantes de BH3 com alta afinidade (ligação forte) podem ativar e inibir BAK. Em última análise, o trabalho sugere que os processos de ativação direta e autoativação cooperam para desencadear a apoptose nas células.

Medicamentos contra o câncer mais seletivos

Os esforços para a apoptose de drogas têm se concentrado em grande parte nas proteínas que atuam como "freios" do processo, como BCL-2 e BCL-XL.

"Nosso trabalho ressalta a necessidade de abordagens de tratamento do câncer que removem os freios, mas também desencadeiam a formação de poros na apoptose", disse o primeiro autor Geetika Singh, Ph.D., Departamentos de Biologia Estrutural e Biologia Química e Terapêutica de St. Jude. “Ter essa compreensão mais clara dos mecanismos de ativação do BAK pode levar a drogas mais seletivas que desencadeiam a morte celular ”.

Os outros autores do estudo são Cristina Guibao, Jayaraman Seetharaman, Anup Aggarwal, Christy Grace, Dan McNamara, Sivaraja Vaithiyalingam e M. Brett Waddell de St. Jude.

 

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