A apoptose éum processo que causa a morte celular. Pode dar errado nas células cancerosas, sustentando a doena§a. Cientistas do St. Jude Children's Research Hospital capturaram a estrutura de BAK, uma protea­na que desencadeia a apoptose. Eles mostraram como o BAK se autoativa, essencialmente ligando-se. Compreender como a apoptose édesencadeada pode levar a drogas que matam as células cancera­genas. As descobertas foram publicadas online hoje na Nature Communications .

A apoptose éiniciada por protea­nas, incluindo BAK, que formam poros na membrana das mitoca´ndrias. O BAK precisa ser ativado para funcionar, mas o processo de ativação ébreve e indescrita­vel. BAK pode ser ativado por ativação direta ou autoativação. A ativação direta éum processo bem estudado em que protea­nas como BID e BIM ativam BAK. A autoativação éum processo menos compreendido onde uma molanãcula BAK ativa liga uma inativa.

"Nosso trabalho mostra como BAK se autoativa", disse o autor correspondente Tudor Moldoveanu, Ph.D., St. Jude Departamentos de Biologia Estrutural e Biologia Quí­mica e Terapaªutica. “Uma vez que um BAK ativo éproduzido atravanãs da ativação direta por BID ou BIM, que são ativadores upstream, então esse BAK ativo pode ativar BAK inativo”.

Os pesquisadores usaram biologia estrutural, bioquímica e ensaios celulares para determinar o mecanismo de autoativação BAK. Eles produziram a primeira estrutura cristalina para BAK autoativado. A estrutura revelou quemudanças conformacionais (forma) desestabilizam uma importante hanãlice inibita³ria. Esta desestabilização estãosubjacente a um mecanismo comum de ativação de BAK por BID, BIM e BAK.

O doma­nio BH3 éum ligante já conhecido por estar envolvido na ativação direta. Os pesquisadores identificaram posições no doma­nio BH3 que foram benanãficas para ativar ou inibir BAK. Eles determinaram estruturas cristalinas que mostram como ligantes de BH3 com alta afinidade (ligação forte) podem ativar e inibir BAK. Em última análise, o trabalho sugere que os processos de ativação direta e autoativação cooperam para desencadear a apoptose nas células.

Os esforços para a apoptose de drogas tem se concentrado em grande parte nas protea­nas que atuam como "freios" do processo, como BCL-2 e BCL-XL.

"Nosso trabalho ressalta a necessidade de abordagens de tratamento do câncer que removem os freios, mas também desencadeiam a formação de poros na apoptose", disse o primeiro autor Geetika Singh, Ph.D., Departamentos de Biologia Estrutural e Biologia Quí­mica e Terapaªutica de St. Jude. “Ter essa compreensão mais clara dos mecanismos de ativação do BAK pode levar a drogas mais seletivas que desencadeiam a morte celular ”.

Os outros autores do estudo são Cristina Guibao, Jayaraman Seetharaman, Anup Aggarwal, Christy Grace, Dan McNamara, Sivaraja Vaithiyalingam e M. Brett Waddell de St. Jude.