Saúde

Novo alvo de tratamento identificado para câncer do colo do útero resistente à radiação
De acordo com a nova pesquisa, quando o gene que fabrica o SERPINB3 está ausente nas células cancerígenas do colo do útero, as células tumorais morrem mais facilmente quando expostas ao estresse da radiação.
Por Julia Evangelou Strait - 12/01/2022


Dois novos estudos da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis identificaram uma via de morte celular não reconhecida anteriormente – chamada lisoptose – e demonstram como ela pode levar a novas terapias para o câncer do colo do útero. Na foto, uma célula de câncer cervical humano que está passando por lisoptose desencadeada por radiação. A célula está faltando um gene chave que protege contra esse tipo de morte celular, tornando a célula mais fácil de matar com radiação e quimioterapia. Os lisossomos são mostrados em vermelho. O núcleo da célula está em azul. Crédito: Stephanie Markovina, Wandy Beatty / Escola de Medicina da Universidade de Washington

Compreender como as células morrem é fundamental para desenvolver novos tratamentos para muitas doenças, seja o objetivo de fazer as células cancerígenas morrerem ou manter as células saudáveis ​​vivas diante de outras doenças, como infecções maciças ou derrames. Dois novos estudos da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis identificaram uma via de morte celular não reconhecida anteriormente – chamada lisoptose – e demonstram como ela pode levar a novas terapias para o câncer do colo do útero.

Ambos os estudos, que juntos analisaram dados em lombrigas, camundongos e células humanas, foram publicados em 12 de janeiro na revista Nature Communications Biology .

O sangue de pacientes com câncer do colo do útero e outros tipos de tumores é pontilhado com uma proteína chamada SERPINB3. De acordo com a nova pesquisa, quando o gene que fabrica o SERPINB3 está ausente nas células cancerígenas do colo do útero, as células tumorais morrem mais facilmente quando expostas ao estresse da radiação. Da mesma forma, lombrigas microscópicas chamadas C. elegans, que não possuem o gene equivalente, morrem mais facilmente quando expostas a estresses em seus ambientes.

“É sabido há muito tempo que altos níveis dessa proteína no sangue são um marcador de câncer cervical e outros cânceres de células escamosas – quanto mais altos os níveis de proteína no sangue, pior o prognóstico”, disse Stephanie Markovina, MD, Ph.D., professor assistente de oncologia de radiação.

"Nós nos perguntamos se essa proteína pode estar fazendo algo para proteger o câncer. Achamos que era possível que o gene estivesse protegendo as células cancerosas do estresse da mesma forma que o gene da lombriga estava protegendo C. elegans do estresse."

Markovina colaborou com Gary Silverman, MD, Ph.D., Harriet B. Spoehrer Professor e chefe do Departamento de Pediatria; e Cliff J. Luke, Ph.D., professor associado de pediatria, que vinha estudando esse caminho em C. elegans e camundongos.

"Um dia eu notei que os vermes que tinham o gene equivalente nocauteado estavam todos morrendo", disse Luke. "Percebi que, em vez de colocar as lombrigas na solução salina normal - ou água salgada - que usamos, eu acidentalmente as coloquei em água normal. A água pura era uma fonte de estresse, e determinamos que eles não tinham o gene que os protege da morte celular induzida pelo estresse. Então nos perguntamos se essa morte celular era conservada em mamíferos. Semelhante ao C. elegans, mostramos que células epiteliais intestinais de camundongos eram mais sensíveis ao estresse ao perder o equivalente de camundongo do SERPINB3 humano."
 
Em todos os casos – lombrigas, camundongos e câncer cervical – os pesquisadores descobriram que esse modo específico de morte celular é desencadeado em um compartimento específico da célula conhecido como lisossomo, um importante centro de gerenciamento de resíduos responsável pela reciclagem ou descarte de resíduos celulares. Os pesquisadores descobriram que esses genes - chamados genes serpin - que protegem contra a morte celular desencadeada pelo lisossomo (lisoptose) e a própria via de morte celular são conservados em todas as espécies, de lombrigas a humanos.

"Existem muitas vias de morte celular diferentes, e entender as vias específicas envolvidas em cada via individual é vital para o tratamento da doença", disse Silverman, também professor de biologia celular e fisiologia, e de genética, e diretor executivo do Children's Discovery Institute da Escola de Medicina da Universidade de Washington e do Hospital Infantil de St. Louis. "O lisossomo contém algumas das enzimas mais poderosas do corpo. Se os lisossomos vazassem um pouco, eles poderiam causar danos imensuráveis ​​à célula. Por esse motivo, a maioria dos pesquisadores desconsiderou seu papel na morte celular porque seu efeito seria catastrófico. assumiu que as células devem ter várias proteções para evitar que esse processo aconteça.

"Nosso trabalho mostra que esse não é o caso", disse ele. “Os lisossomos vazam um pouco o tempo todo, e proteínas como SERPINB3 estão lá para neutralizar essas enzimas se elas saírem do lisossomo. as células morrem rapidamente, devastadas pelas enzimas lisossômicas. As células parecem explodir e expelir seu conteúdo para o espaço extracelular, onde desencadeia uma intensa resposta inflamatória. Este processo é muito diferente da apoptose, em que a célula implode silenciosamente e os detritos celulares são limpos pelas células vizinhas."

Para estudar os efeitos do gene SERPINB3, Markovina usou a tecnologia de edição de genes CRISPR para excluir o gene das células cancerígenas do colo do útero. Os pesquisadores observaram que as células de câncer do colo do útero implantadas em camundongos eram mais suscetíveis ao estresse da quimioterapia e da radiação quando faltava esse gene protetor.

Os pesquisadores estão examinando medicamentos em investigação ou já aprovados pela Food and Drug Administration para outras doenças para identificar compostos que desativam o gene SERPINB3 em células de câncer do colo do útero , para que possam ser mortos - por lisoptose - mais facilmente com quimioterapia e radiação .

"Assim que tivermos um medicamento candidato, esperamos colocá-lo em testes clínicos o mais rápido possível", disse Markovina, que trata pacientes com câncer ginecológico no Siteman Cancer Center no Barnes-Jewish Hospital e na Washington University School of Medicine.

Luke também apontou situações em que um tratamento diferenciado que previna esse tipo de morte celular pode ser benéfico, inclusive em infecções virais ou bacterianas.

"Também estamos pesquisando drogas para terapias potenciais que aumentariam a proteção celular que esse gene confere", disse Luke. "Por exemplo, bebês prematuros têm um alto risco de desenvolver uma doença inflamatória devastadora chamada enterocolite necrosante, na qual as células do revestimento interno do intestino morrem. Nesse caso, estaríamos interessados ​​em encontrar maneiras de discar a expressão de SERPINB3 para proteger contra a morte celular no intestino."

Silverman acrescentou: "Evidências sugerem que a lisoptose é como as células morrem após lesões maciças, como ataques cardíacos ou derrames, ou em condições altamente inflamatórias, como doença inflamatória intestinal ou enterocolite necrosante. Em alguns casos, gostaríamos de manipular a lisoptose para ajudar a matar células tumorais e, em outros, gostaríamos de bloqueá-lo quando é acionado de forma inadequada. Esperamos que esse novo conhecimento possa levar a novas terapias para doenças nas quais esse tipo de morte celular desempenha um papel fundamental."

 

.
.

Leia mais a seguir