O sistema imunológico humano, que maravilha de complexidade, sutileza e sofisticação, inclui uma familia de bilhaµes de anos de protea­nas usadas por bactanãrias para se defender contra va­rus, descobriram cientistas do Dana-Farber Cancer Institute e em Israel.

As descobertas, publicadas online hoje pela revista Science , são as mais recentes de um crescente corpo de evidaªncias de que os componentes do nosso sistema imunológico osum escudo tão avana§ado contra doenças quanto existe no planeta osevolua­ram cedo nas formas de vida antigas. O estudo mostra que o sistema imunológico absorveu elementos já existentes e, ao longo de eras de evolução, os colocou em uso de novas maneiras para atender a s necessidades de criaturas tão biologicamente complicadas quanto os seres humanos.

"Tem havido uma tremenda quantidade de trabalho de pesquisadores de todo o mundo para entender como funciona o sistema imunológico humano", diz o autor saªnior do estudo, Philip Kranzusch, Ph.D., da Dana-Farber. “A descoberta de que partes-chave da imunidade humana são compartilhadas por bactanãrias fornece um novo modelo para pesquisas nessa área”.

As protea­nas no centro do estudo são conhecidas como gasderminas. Quando uma canãlula éinfectada ou se torna cancerosa, as gasderminas formam poros que perfuram sua membrana, fazendo com que ela morra. Substa¢ncias conhecidas como citocinas inflamata³rias vazam dos orifa­cios, sinalizando a presença de infecção ou câncer e levando o sistema imunológico a se reunir em defesa do corpo.

Esse processo, chamado piroptose, éuma faceta do repertório do sistema imunológico para matar células doentes ou infectadas. Ele complementa o processo mais conhecido de apoptose, no qual células aleijadas ou infectadas se autodestroem após serem danificadas. "A piroptose representa uma das maneiras mais rápidas que o sistema imunológico inato [a primeira linha de defesa do corpo contra patógenos] responde a ameaa§as potenciais", diz o coprimeiro autor do novo estudo, Alex Johnson, Ph.D., da Dana-Farber .

O genoma humano contanãm o ca³digo para seis protea­nas gasdermina, que são expressas em na­veis variados em diferentes tipos de células. Para o estudo atual, Johnson e seus colegas exploraram se os ancestrais de qualquer uma dessas protea­nas existiam em bactanãrias.

Eles tinham boas razões para pensar que poderiam. Em 2019, Kranzusch e seus colegas descobriram que uma via de sinalização imune humana chamada cGAS-STING, que detecta anormalidades ligadas ao câncer e a  infecção, se originou em bactanãrias. "Esta e outras descobertas nos motivaram a procurar conexões adicionais entre protea­nas relacionadas ao sistema imunológico em células humanas e bacterianas ", observa Kranzusch.

A coprimeira autora Tanita Wein, Ph.D., a coautora saªnior Rotem Sorek, Ph.D., e colegas do Weizmann Institute of Science, em Israel, analisaram seções de DNA bacteriano conhecidas como "ilhas de defesa antifa¡gica" porque elas contem grupos de genes que protegem as bactanãrias da infecção por va­rus conhecidos como fagos. Eles identificaram 50 genes bacterianos previstos para dar origem a protea­nas cuja estrutura era semelhante a  de protea­nas gasdermina em mama­feros.

"Determinei uma sanãrie de estruturas dessas protea­nas usando cristalografia de raios-X, que confirmou em detalhes ata´micos sua semelhança arquiteta´nica com gasderminas de mama­feros", relata Johnson. Os tipos de bactanãrias que abrigam essas protea­nas são comuns, vivendo no solo, nas folhas e em outros habitats naturais. (A bactanãria especa­fica mais estudada na pesquisa de Johnson foi identificada pela primeira vez em uma planta de milho em Wisconsin.)

O trabalho estrutural de Johnson mostrou que, embora as gasderminas humanas e bacterianas sejam estruturalmente semelhantes, as versaµes bacterianas tendem a ser cerca de metade do tamanho, mas servem como blocos de construção para poros de membrana maiores do que os observados em humanos. Todos esses gasderminas são ativados por um mecanismo semelhante, mas a cadeia de eventos que eles paµem em movimento émuito mais extensa nas células humanas. Nas células bacterianas, a infecção viral pode fazer com que as células morram de membranas perfuradas, interrompendo os va­rus em suas trilhas. Nas células humanas, a morte de uma canãlula infectada desencadeia uma cascata de eventos que traz outros elementos do sistema imunológico para influenciar a infecção.

"Este éum exemplo de uma forma muito primitiva de defesa, que em humanos foi adaptada e expandida com sistemas regulata³rios que permitem que nossos corpos respondam a infecções ou ca¢ncer", diz Kranzusch.

A descoberta de vesta­gios de uma forma primitiva de imunidade dentro da complexidade impressionante do sistema imunológico humano pode ajudar os pesquisadores a entender melhor como o sistema surgiu. "Ver a versão mais simples de uma ma¡quina pode lhe dar um novonívelde compreensão da ma¡quina como um todo", observa Kranzusch. "O mesmo princa­pio pode ser aplicado a  pesquisa do sistema imunológico."

Os coautores do estudo são: Brianna Duncan-Lowey, Ph.D., de Dana-Farber; Megan Mayer, MS, do Harvard Center for Cryo-Electron Microscopy; e Erez Yimiya, Yaara Oppenheimer-Shaanan, Ph.D., e Gil Amitai, Ph.D., do Instituto Weizmann.