Saúde

Nas células da síndrome de Down, as rupturas em todo o genoma imitam um estado semelhante à senescência
O cromossomo extra altera a conformação cromossômica e a acessibilidade do DNA em células progenitoras neurais; estudo estabelece a senescência como um mecanismo...
Por David Orenstein - 16/01/2022


As células progenitoras neurais com o número típico de cromossomos mostram migração significativa para fora em cultura (topo). As células no canto inferior esquerdo são células de trissomia 21 não tratadas. No canto inferior direito estão as células tratadas com drogas antisenecência, que restauraram a migração. Créditos: Imagem cortesia do Alana Down Syndrome Center/Tsai lab.

Na síndrome de Down, a terceira cópia do cromossomo 21 causa uma reorganização da configuração 3D de todo o genoma em um tipo de célula chave do cérebro em desenvolvimento, mostra um novo estudo. A interrupção resultante da transcrição gênica e da função celular são tão semelhantes às observadas no envelhecimento celular, ou senescência, que os cientistas que lideram o estudo descobriram que poderiam usar drogas antisenescência para corrigi-las em culturas de células.

O estudo publicado na Cell Stem Cell , portanto, estabelece a senescência como um mecanismo potencialmente direcionável para o tratamento futuro da síndrome de Down, diz Hiruy Meharena, que liderou o trabalho como Senior Alana Fellow no Alana Down Syndrome Center no MIT e agora é professor assistente na da Universidade da Califórnia em San Diego.

“Existe uma ruptura em todo o genoma específico do tipo de célula que é independente da resposta à dosagem do gene”, diz Meharena. “É um fenômeno muito semelhante ao observado na senescência. Isso sugere que a senescência excessiva no cérebro em desenvolvimento induzida pela terceira cópia do cromossomo 21 pode ser uma das principais razões para as anormalidades do neurodesenvolvimento observadas na síndrome de Down”.

A descoberta do estudo de que as células progenitoras neurais (NPCs), que se desenvolvem em células importantes no cérebro, incluindo neurônios, têm um caráter senescente é notável e nova, diz o autor sênior Li-Huei Tsai, mas é fundamentado pelo extenso trabalho da equipe para elucidar o mecanismo subjacente dos efeitos do número anormal de cromossomos, ou aneuploidia, dentro do núcleo das células.

“Este estudo ilustra a importância de fazer perguntas fundamentais sobre os mecanismos subjacentes dos distúrbios neurológicos”, diz Tsai, professor de neurociência Picower, diretor do Alana Center e do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória do MIT. “Não começamos este trabalho esperando ver a senescência como uma característica translacionalmente relevante da síndrome de Down, mas os dados surgiram perguntando como a presença de um cromossomo extra afeta a arquitetura de todos os cromossomos de uma célula durante o desenvolvimento”.

Mudanças em todo o genoma

Meharena e coautores passaram anos medindo distinções entre culturas de células humanas que diferiam apenas por terem uma terceira cópia do cromossomo 21. Células-tronco derivadas de voluntários foram cultivadas para se transformar em NPCs. Tanto nas células-tronco quanto nas NPCs, a equipe examinou a arquitetura do cromossomo 3D, várias métricas de estrutura e interação do DNA, acessibilidade e transcrição gênica e expressão gênica. Eles também analisaram as consequências das diferenças de expressão gênica em funções importantes dessas células de desenvolvimento, como o quão bem elas proliferaram e migraram em culturas de tecido cerebral 3D. As células-tronco não foram particularmente diferentes, mas as NPCs foram substancialmente afetadas pela terceira cópia do cromossomo 21.

No geral, a imagem que surgiu nos NPCs foi que a presença de uma terceira cópia faz com que todos os outros cromossomos se espremam para dentro, não muito diferente de quando as pessoas em um elevador lotado devem estreitar sua postura quando mais uma pessoa se espreme. introversão cromossômica”, meticulosamente quantificada no estudo, são mais interações genéticas dentro de cada cromossomo e menos interações entre eles. Essas mudanças e diferenças na conformação do DNA dentro do núcleo da célula levam a mudanças na forma como os genes são transcritos e, portanto, expressos, causando diferenças importantes na função celular que afetam o desenvolvimento do cérebro.

Tratada como senescência

Nos primeiros dois anos em que esses dados surgiram, diz Meharena, o significado total das mudanças genômicas não era aparente, mas então ele leu um artigo mostrando rearranjos genômicos e alterações transcricionais muito semelhantes em células senescentes.

Depois de validar que as células da síndrome de Down realmente tinham uma assinatura semelhante de diferenças transcricionais, a equipe decidiu testar se as drogas antisenecência poderiam desfazer os efeitos. Eles testaram uma combinação de dois: dasatinib e quercetina. Os medicamentos melhoraram não apenas a acessibilidade e transcrição de genes, mas também a migração e proliferação de células.

Dito isto, os medicamentos têm efeitos colaterais muito significativos – o dasatinib só é administrado a pacientes com câncer quando outros tratamentos não fizeram o suficiente – por isso não são apropriados para tentar intervir no desenvolvimento do cérebro em meio à síndrome de Down, diz Meharena. Em vez disso, um resultado do estudo pode ser inspirar a busca por medicamentos que possam ter efeitos antisenolíticos com um perfil mais seguro.

A senescência é uma resposta ao estresse das células. Ao mesmo tempo, anos de pesquisa da falecida professora de biologia do MIT, Angelika Amon, que codirigiu o Centro Alana com Tsai, mostrou que a aneuploidia é uma fonte de estresse considerável para as células. Uma questão levantada pelas novas descobertas, portanto, é se o caráter de senescência dos NPCs da síndrome de Down é de fato o resultado de um estresse induzido por aneuploidia e, em caso afirmativo, exatamente o que é esse estresse.

Outra implicação das descobertas é como a senescência excessiva entre as células cerebrais pode afetar as pessoas com síndrome de Down mais tarde na vida. O risco de doença de Alzheimer é muito maior em uma idade substancialmente mais precoce na população com síndrome de Down do que entre as pessoas em geral. Em grande parte, acredita-se que isso ocorra porque um gene chave de risco de Alzheimer, o APP, está no cromossomo 21, mas a inclinação recentemente identificada para a senescência também pode acelerar o desenvolvimento de Alzheimer.

Além de Meharena e Tsai, os outros autores do artigo são Asaf Marco, Vishnu Dileep, Elana Lockshin, Grace Akatsu, James Mullahoo, Ashley Watson, Tak Ko, Lindsey Guerin, Fatema Abdurrob, Shruti Rengarajan, Malvina Papanastasiou e Jacob Jaffe.

A Fundação Alana, a Fundação LuMind, o Fundo Burroughs Wellcome, a UNCF-Merck e os Institutos Nacionais de Saúde financiaram a pesquisa.

 

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