Na sa­ndrome de Down, a terceira ca³pia do cromossomo 21 causa uma reorganização da configuração 3D de todo o genoma em um tipo de canãlula chave do cérebro em desenvolvimento, mostra um novo estudo. A interrupção resultante da transcrição gaªnica e da função celular são tão semelhantes a s observadas no envelhecimento celular, ou senescaªncia, que os cientistas que lideram o estudo descobriram que poderiam usar drogas antisenescaªncia para corrigi-las em culturas de células.

O estudo publicado na Cell Stem Cell , portanto, estabelece a senescaªncia como um mecanismo potencialmente direciona¡vel para o tratamento futuro da sa­ndrome de Down, diz Hiruy Meharena, que liderou o trabalho como Senior Alana Fellow no Alana Down Syndrome Center no MIT e agora éprofessor assistente na da Universidade da Califórnia em San Diego.

“Existe uma ruptura em todo o genoma especa­fico do tipo de canãlula que éindependente da resposta a  dosagem do gene”, diz Meharena. “a‰ um fena´meno muito semelhante ao observado na senescaªncia. Isso sugere que a senescaªncia excessiva no cérebro em desenvolvimento induzida pela terceira ca³pia do cromossomo 21 pode ser uma das principais razões para as anormalidades do neurodesenvolvimento observadas na sa­ndrome de Down”.

A descoberta do estudo de que as células progenitoras neurais (NPCs), que se desenvolvem em células importantes no cérebro, incluindo neura´nios, tem um cara¡ter senescente énota¡vel e nova, diz o autor saªnior Li-Huei Tsai, mas éfundamentado pelo extenso trabalho da equipe para elucidar o mecanismo subjacente dos efeitos do número anormal de cromossomos, ou aneuploidia, dentro do núcleo das células.

“Este estudo ilustra a importa¢ncia de fazer perguntas fundamentais sobre os mecanismos subjacentes dos distúrbios neurola³gicos”, diz Tsai, professor de NeurociênciaPicower, diretor do Alana Center e do Instituto Picower de Aprendizagem e Mema³ria do MIT. “Nãocomea§amos este trabalho esperando ver a senescaªncia como uma caracterí­stica translacionalmente relevante da sa­ndrome de Down, mas os dados surgiram perguntando como a presença de um cromossomo extra afeta a arquitetura de todos os cromossomos de uma canãlula durante o desenvolvimento”.

Meharena e coautores passaram anos medindo distinções entre culturas de células humanas que diferiam apenas por terem uma terceira ca³pia do cromossomo 21. Canãlulas-tronco derivadas de voluntários foram cultivadas para se transformar em NPCs. Tanto nas células-tronco quanto nas NPCs, a equipe examinou a arquitetura do cromossomo 3D, várias manãtricas de estrutura e interação do DNA, acessibilidade e transcrição gaªnica e expressão gaªnica. Eles também analisaram as consequaªncias das diferenças de expressão gaªnica em funções importantes dessas células de desenvolvimento, como o quanto bem elas proliferaram e migraram em culturas de tecido cerebral 3D. As células-tronco não foram particularmente diferentes, mas as NPCs foram substancialmente afetadas pela terceira ca³pia do cromossomo 21.

No geral, a imagem que surgiu nos NPCs foi que a presença de uma terceira ca³pia faz com que todos os outros cromossomos se espremam para dentro, não muito diferente de quando as pessoas em um elevador lotado devem estreitar sua postura quando mais uma pessoa se espreme. introversão cromossa´mica”, meticulosamente quantificada no estudo, são mais interações genanãticas dentro de cada cromossomo e menos interações entre eles. Essasmudanças e diferenças na conformação do DNA dentro do núcleo da canãlula levam amudanças na forma como os genes são transcritos e, portanto, expressos, causando diferenças importantes na função celular que afetam o desenvolvimento do cérebro.

Nos primeiros dois anos em que esses dados surgiram, diz Meharena, o significado total dasmudanças gena´micas não era aparente, mas então ele leu um artigo mostrando rearranjos gena´micos e alterações transcricionais muito semelhantes em células senescentes.

Depois de validar que as células da sa­ndrome de Down realmente tinham uma assinatura semelhante de diferenças transcricionais, a equipe decidiu testar se as drogas antisenecaªncia poderiam desfazer os efeitos. Eles testaram uma combinação de dois: dasatinib e quercetina. Os medicamentos melhoraram não apenas a acessibilidade e transcrição de genes, mas também a migração e proliferação de células.

Dito isto, os medicamentos tem efeitos colaterais muito significativos oso dasatinib são éadministrado a pacientes com câncer quando outros tratamentos não fizeram o suficiente ospor isso não são apropriados para tentar intervir no desenvolvimento do cérebro em meio a  sa­ndrome de Down, diz Meharena. Em vez disso, um resultado do estudo pode ser inspirar a busca por medicamentos que possam ter efeitos antisenola­ticos com um perfil mais seguro.

A senescaªncia éuma resposta ao estresse das células. Ao mesmo tempo, anos de pesquisa da falecida professora de biologia do MIT, Angelika Amon, que codirigiu o Centro Alana com Tsai, mostrou que a aneuploidia éuma fonte de estresse considera¡vel para as células. Uma questãolevantada pelas novas descobertas, portanto, ése o cara¡ter de senescaªncia dos NPCs da sa­ndrome de Down éde fato o resultado de um estresse induzido por aneuploidia e, em caso afirmativo, exatamente o que éesse estresse.

Outra implicação das descobertas écomo a senescaªncia excessiva entre as células cerebrais pode afetar as pessoas com sa­ndrome de Down mais tarde na vida. O risco de doença de Alzheimer émuito maior em uma idade substancialmente mais precoce na população com sa­ndrome de Down do que entre as pessoas em geral. Em grande parte, acredita-se que isso ocorra porque um gene chave de risco de Alzheimer, o APP, estãono cromossomo 21, mas a inclinação recentemente identificada para a senescaªncia também pode acelerar o desenvolvimento de Alzheimer.

Além de Meharena e Tsai, os outros autores do artigo são Asaf Marco, Vishnu Dileep, Elana Lockshin, Grace Akatsu, James Mullahoo, Ashley Watson, Tak Ko, Lindsey Guerin, Fatema Abdurrob, Shruti Rengarajan, Malvina Papanastasiou e Jacob Jaffe.

A Fundação Alana, a Fundação LuMind, o Fundo Burroughs Wellcome, a UNCF-Merck e os Institutos Nacionais de Saúde financiaram a pesquisa.