Saúde

Resolvendo o mistério de um gene de câncer teimoso e comum
Os anticorpos monoclonais são uma das principais classes de produtos farmacaªuticos e um dos pilares na arena terapaªutica do câncer . Tais drogas podem se ligar a uma protea­na-alvo especa­fica e interromper seu funcionamento. Drogas de...
Por Robin Marks - 01/03/2022


Imagem microsca³pica mostrando partes do receptor HER2 se tocando dentro das células (verde) e fora das células (vermelho) em um processo chamado dimerização. A falta de vermelho mostra que células com altos na­veis de HER2 podem ter muita dimerização de suas metades internas, o que ajuda a sustentar o ca¢ncer, sem qualquer dimerização de suas metades externas. Crédito: UFSC

Um dos maiores sucessos de décadas de pesquisa sobre o câncer foi o desenvolvimento de drogas que inativam especificamente oncogenes, genes que funcionam de forma anormal, fazendo com que as células se comportem de forma irregular, se tornem malignas e produzam tumores. Esses medicamentos são tratamentos altamente eficazes para ca¢nceres causados ​​por oncogenes.

Os anticorpos monoclonais são uma das principais classes de produtos farmacaªuticos e um dos pilares na arena terapaªutica do câncer . Tais drogas podem se ligar a uma protea­na-alvo especa­fica e interromper seu funcionamento. Drogas de moléculas pequenas, outro pilar da terapaªutica contra o ca¢ncer, são drogas sintanãticas que podem ser projetadas para caber em certos bolsos de protea­nas e impedi-las de funcionar.

No entanto, o sucesso com esses tipos de tratamentos provou ser ilusãorio para a protea­na HER2, um fator muito importante de câncer de mama e muitos outros tipos de ca¢ncer. Drogas de anticorpos, como Herceptin ou Perjeta, foram feitas para inativar o HER2, mas parecem ser muito fracas em fazaª-lo. Muitos outros tentaram desenvolver anticorpos que inativam o HER2, mas sem sucesso. Muitas drogas de moléculas pequenas também foram feitas para inativar o HER2, mas também tem apenas efeitos fracos.

Mark Moasser, MD, médico-cientista do UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, publicou recentemente dois estudos no Cell Reports que finalmente resolvem o mistério em torno dessa resiliencia no HER2 e sugerem direções promissoras para o desenvolvimento de medicamentos muito mais eficaz daqui para frente.

O que torna o HER2 um gene tão importante para o tratamento do ca¢ncer?

HER2 éum dos oncogenes mais comuns em ca¢nceres humanos, sendo responsável por cerca de 20% dos ca¢nceres de mama, 15% do câncer de esa´fago gástrico e porcentagens menores de muitos outros tipos de ca¢ncer. Em células sauda¡veis , o HER2 ajuda a controlar o crescimento e a divisão celular e desempenha um papel central na biologia e no comportamento de muitos ca¢nceres humanos.

a‰ também um dos primeiros oncogenes descobertos na década de 1980 e hádécadas de pesquisa e muito investimento da indústria farmacaªutica. De fato, o HER2 tem sido um dos alvos mais perseguidos para o desenvolvimento de drogas na história da terapaªutica do ca¢ncer.

O que vocêdescobriu sobre como o HER2 se comporta que o torna tão desafiador?
 
Sabemos sobre muitos oncogenes agora. A maioria deles éativada atravanãs de mutações em células cancera­genas , e muitos medicamentos foram desenvolvidos para inativar esses oncogenes com tremendo sucesso. Por exemplo, muitos tipos de câncer de pulma£o são tratados com alta eficácia hoje em dia por medicamentos que inativam seus oncogenes mutantes, e esses medicamentos substitua­ram a quimioterapia.

O oncogene HER2 provou ser muito mais difa­cil de inativar completamente. O que torna o HER2 diferente de muitos oncogenes semelhantes éque ele éativado não por uma mutação, mas por sua superexpressão macia§a. A grande abunda¢ncia da protea­na HER2 nessas células cancera­genas cria um tipo de ambiente anormal no qual a canãlula élevada a se comportar de forma irregular e proliferar demais. Esse éum cena¡rio muito diferente do que quando as protea­nas sofrem mutações.

HER2 éuma protea­na receptora que fica nasuperfÍcie das células. Metade dele exposto do lado de fora das células, onde detecta sinais do ambiente local, e metade produz sinais dentro da canãlula. Como a maioria dos outros receptores , o HER2 precisa se ligar a outro receptor para funcionar e gerar um sinal de crescimento. Ele pode se ligar com outro HER2 ou com seu parceiro HER3, em um processo que chamamos de dimerização.

Pensamos hámuitos anos que podemos interromper a dimerização produzindo anticorpos que se ligam a  parte externa de HER2 ou HER3, tornando fisicamente impossí­vel que dois receptores se aproximem e comecem a gerar sinais. Drogas de anticorpos como Herceptin e Perjeta foram desenvolvidas para fazer isso, mas fazem isso muito fracamente. Essa dificuldade criou um enigma no campo, porque não conseguimos explica¡-la com o que sabemos sobre a natureza física desses receptores posicionados nasuperfÍcie da canãlula.

O problema éque nossa compreensão da função desses receptores ébaseada em certas suposições sobre sua forma, sua rigidez e suas configurações tridimensionais. Muitas vezes dependemos de suposições da ciência para avana§ar, mas também precisamos repensar e desafiar nossas suposições periodicamente para que não nos movamos na direção errada.

Neste estudo mostramos a ingenuidade de nossas suposições em relação aos receptores HER2 e HER3. Eles não são as estruturas ra­gidas de aa§o que pensa¡vamos que fossem, e assuperfÍcies das células cancera­genas não tem a forma plana que normalmente imaginamos que sejam. Esse entendimento agora finalmente explica por que as drogas de anticorpos não podem impedir o funcionamento de HER2 e HER3.

Onde essas descobertas levam em termos de novos tratamentos?

Para responder a isso, precisamos considerar os dois artigos juntos. O primeiro artigo mostra a futilidade do uso de drogas de anticorpos que se ligam a  parte externa desses receptores e corrige o dogma em campo sobre as estruturas e formas dos receptores. O segundo artigo se concentra na parte interna dos receptores, e o que descobrimos éum caminho muito mais promissor para o desenvolvimento futuro de medicamentos.

O receptor HER3 em particular tem sido difa­cil de atingir. Neste estudo, identificamos várias caracteri­sticas estruturais envolvendo HER2 e HER3 que podem formar a base para novos medicamentos direcionados no futuro.

Pode levar de 4 a 5 anos para desenvolver essas terapias, mas o caminho a seguir agora émuito mais claro. Com drogas que podem efetivamente inativar HER2 e HER3, devemos ser capazes de colocar a maioria dos pacientes com ca¢nceres amplificados por HER2 em remissão.

 

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