Os anticorpos monoclonais são uma das principais classes de produtos farmacaªuticos e um dos pilares na arena terapaªutica do câncer . Tais drogas podem se ligar a uma proteana-alvo especafica e interromper seu funcionamento. Drogas de...

Imagem microsca³pica mostrando partes do receptor HER2 se tocando dentro das células (verde) e fora das células (vermelho) em um processo chamado dimerização. A falta de vermelho mostra que células com altos naveis de HER2 podem ter muita dimerização de suas metades internas, o que ajuda a sustentar o ca¢ncer, sem qualquer dimerização de suas metades externas. Crédito: UFSC
Um dos maiores sucessos de décadas de pesquisa sobre o câncer foi o desenvolvimento de drogas que inativam especificamente oncogenes, genes que funcionam de forma anormal, fazendo com que as células se comportem de forma irregular, se tornem malignas e produzam tumores. Esses medicamentos são tratamentos altamente eficazes para ca¢nceres causados ​​por oncogenes.
Os anticorpos monoclonais são uma das principais classes de produtos farmacaªuticos e um dos pilares na arena terapaªutica do câncer . Tais drogas podem se ligar a uma proteana-alvo especafica e interromper seu funcionamento. Drogas de moléculas pequenas, outro pilar da terapaªutica contra o ca¢ncer, são drogas sintanãticas que podem ser projetadas para caber em certos bolsos de proteanas e impedi-las de funcionar.
No entanto, o sucesso com esses tipos de tratamentos provou ser ilusãorio para a proteana HER2, um fator muito importante de câncer de mama e muitos outros tipos de ca¢ncer. Drogas de anticorpos, como Herceptin ou Perjeta, foram feitas para inativar o HER2, mas parecem ser muito fracas em fazaª-lo. Muitos outros tentaram desenvolver anticorpos que inativam o HER2, mas sem sucesso. Muitas drogas de moléculas pequenas também foram feitas para inativar o HER2, mas também tem apenas efeitos fracos.
Mark Moasser, MD, médico-cientista do UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, publicou recentemente dois estudos no Cell Reports que finalmente resolvem o mistério em torno dessa resiliencia no HER2 e sugerem direções promissoras para o desenvolvimento de medicamentos muito mais eficaz daqui para frente.
O que torna o HER2 um gene tão importante para o tratamento do ca¢ncer?
HER2 éum dos oncogenes mais comuns em ca¢nceres humanos, sendo responsável por cerca de 20% dos ca¢nceres de mama, 15% do câncer de esa´fago gástrico e porcentagens menores de muitos outros tipos de ca¢ncer. Em células sauda¡veis , o HER2 ajuda a controlar o crescimento e a divisão celular e desempenha um papel central na biologia e no comportamento de muitos ca¢nceres humanos.
a‰ também um dos primeiros oncogenes descobertos na década de 1980 e hádécadas de pesquisa e muito investimento da indústria farmacaªutica. De fato, o HER2 tem sido um dos alvos mais perseguidos para o desenvolvimento de drogas na história da terapaªutica do ca¢ncer.
O que vocêdescobriu sobre como o HER2 se comporta que o torna tão desafiador?
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Sabemos sobre muitos oncogenes agora. A maioria deles éativada atravanãs de mutações em células canceragenas , e muitos medicamentos foram desenvolvidos para inativar esses oncogenes com tremendo sucesso. Por exemplo, muitos tipos de câncer de pulma£o são tratados com alta eficácia hoje em dia por medicamentos que inativam seus oncogenes mutantes, e esses medicamentos substituaram a quimioterapia.
O oncogene HER2 provou ser muito mais difacil de inativar completamente. O que torna o HER2 diferente de muitos oncogenes semelhantes éque ele éativado não por uma mutação, mas por sua superexpressão macia§a. A grande abunda¢ncia da proteana HER2 nessas células canceragenas cria um tipo de ambiente anormal no qual a canãlula élevada a se comportar de forma irregular e proliferar demais. Esse éum cena¡rio muito diferente do que quando as proteanas sofrem mutações.
HER2 éuma proteana receptora que fica nasuperfÍcie das células. Metade dele exposto do lado de fora das células, onde detecta sinais do ambiente local, e metade produz sinais dentro da canãlula. Como a maioria dos outros receptores , o HER2 precisa se ligar a outro receptor para funcionar e gerar um sinal de crescimento. Ele pode se ligar com outro HER2 ou com seu parceiro HER3, em um processo que chamamos de dimerização.
Pensamos hámuitos anos que podemos interromper a dimerização produzindo anticorpos que se ligam a parte externa de HER2 ou HER3, tornando fisicamente impossível que dois receptores se aproximem e comecem a gerar sinais. Drogas de anticorpos como Herceptin e Perjeta foram desenvolvidas para fazer isso, mas fazem isso muito fracamente. Essa dificuldade criou um enigma no campo, porque não conseguimos explica¡-la com o que sabemos sobre a natureza física desses receptores posicionados nasuperfÍcie da canãlula.
O problema éque nossa compreensão da função desses receptores ébaseada em certas suposições sobre sua forma, sua rigidez e suas configurações tridimensionais. Muitas vezes dependemos de suposições da ciência para avana§ar, mas também precisamos repensar e desafiar nossas suposições periodicamente para que não nos movamos na direção errada.
Neste estudo mostramos a ingenuidade de nossas suposições em relação aos receptores HER2 e HER3. Eles não são as estruturas ragidas de aa§o que pensa¡vamos que fossem, e assuperfÍcies das células canceragenas não tem a forma plana que normalmente imaginamos que sejam. Esse entendimento agora finalmente explica por que as drogas de anticorpos não podem impedir o funcionamento de HER2 e HER3.
Onde essas descobertas levam em termos de novos tratamentos?
Para responder a isso, precisamos considerar os dois artigos juntos. O primeiro artigo mostra a futilidade do uso de drogas de anticorpos que se ligam a parte externa desses receptores e corrige o dogma em campo sobre as estruturas e formas dos receptores. O segundo artigo se concentra na parte interna dos receptores, e o que descobrimos éum caminho muito mais promissor para o desenvolvimento futuro de medicamentos.
O receptor HER3 em particular tem sido difacil de atingir. Neste estudo, identificamos várias caracteristicas estruturais envolvendo HER2 e HER3 que podem formar a base para novos medicamentos direcionados no futuro.
Pode levar de 4 a 5 anos para desenvolver essas terapias, mas o caminho a seguir agora émuito mais claro. Com drogas que podem efetivamente inativar HER2 e HER3, devemos ser capazes de colocar a maioria dos pacientes com ca¢nceres amplificados por HER2 em remissão.