Investigadores da Weill Cornell Medicine e Memorial Sloan Kettering Cancer Center descobriram como uma droga para esclerose maºltipla interage com seus alvos, uma descoberta que pode abrir caminho para melhores tratamentos.

O estudo, publicado em 8 de fevereiro na  Nature Communications , detalha a estrutura molecular precisa do medicamento para esclerose maºltipla siponimod a  medida que interage com seu alvo, o receptor S1P humano 1 (S1P1), e receptores fora do alvo usando uma microscopia eletra´nica de ponta. técnica chamada crio-EM. Esse conhecimento pode ajudar os cientistas a desenvolver medicamentos para a doença com menor probabilidade de errar seus alvos.

"Esta descoberta nos ajudara¡ a melhorar os medicamentos para a esclerose maºltipla e reduzir seus efeitos colaterais ", disse o coautor saªnior do estudo, Dr. Xin-Yun Huang, professor de fisiologia e biofa­sica da Weill Cornell Medicine.

Em pacientes com esclerose maºltipla, células imunes chamadas linfa³citos atacam e destroem a bainha protetora ao redor das células nervosas, causando sintomas neurola³gicos progressivos. Os cientistas desenvolveram drogas imunossupressoras que bloqueiam a liberação desses linfa³citos dos ga¢nglios linfa¡ticos, ligando-se aos receptores S1P1. Mas a versão de primeira geração desses medicamentos também pode se ligar a receptores relacionados, incluindo S1P3, o que causou efeitos colaterais indesejados, incluindo um ritmo carda­aco anormal. Para resolver esse problema, os cientistas criaram medicamentos de última geração, como o siponimod, que se ligam mais seletivamente ao S1P1 e a outro receptor chamado S1P5. Mas isso não eliminou todos os efeitos colaterais indesejados.

O novo estudo, coliderado pelo Dr. Shian Liu, pesquisador associado da Weill Cornell Medicine, e Navid Paknejad, estudante de pós-graduação do Memorial Sloan Kettering, revela como o siponimod se liga a esses dois receptores e as caracteri­sticas da molanãcula que o impedem. da ligação a alvos indesejados como S1P2, S1P3 e S1P4. Os cientistas podem usar essas informações para modificar o medicamento para ajuda¡-lo a se prender mais firmemente ao seu alvo (S1P1) e menos propenso a se ligar ao alvo não intencional (S1P5), reduzindo o risco de efeitos colaterais.

"Esta nova informação estrutural nos ajudara¡ a desenvolver a próxima geração de medicamentos para esclerose maºltipla", disse o Dr. Huang.  

O estudo também ajuda a explicar como os lipa­dios naturais podem regular o sistema imunológico , o sistema nervoso e a função pulmonar. A equipe descobriu que lipa­dios quase idaªnticos chamados esfingosina 1-fosfato e a¡cido lisofosfata­dico assumiram formas muito diferentes quando ligados aos seus receptores alvo .

"Os lipa­dios são moléculas altamente pla¡sticas, e as estruturas revelam como os receptores alavancam diferenças sutis nas estruturas dos lipa­dios para discrimina¡-los", disse o coautor saªnior Dr. Richard Hite, bia³logo estrutural do Memorial Sloan Kettering e professor assistente no bioquímica e biologia estrutural e os programas de fisiologia, biofa­sica e biologia de sistemas na Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences.           

"Isso explica como os lipa­dios podem desempenhar papanãis muito diferentes no corpo, embora suas estruturas químicas sejam muito semelhantes", disse o Dr. Huang. 

A descoberta destaca a importa¢ncia de projetar cuidadosamente medicamentos a  base de lipa­dios para evitar que eles errem seus alvos. "Precisamos fazer medicamentos a  base de lipa­dios que sejam muito específicos para reduzir o risco de efeitos colaterais", disse ele.

Esses novos insights podem ajudar os cientistas a desenvolver tratamentos aprimorados para outras doenças autoimunes, como doença inflamata³ria intestinal, psora­ase e laºpus sistemico. Eles também podem ajudar os cientistas a criar terapias baseadas em lipa­dios para condições que afetam o cérebro ou os pulmaµes. Por exemplo, o Dr. Huang observou que atualmente existem medicamentos a  base de lipa­dios em ensaios clínicos para reduzir o enrijecimento pulmonar em pacientes com COVID-19.