Uma nova estratanãgia terapaªutica para o câncer hepatocelular (HCC) que inicialmente prepara o tumor com um inibidor de checkpoint imunológico antes de usar um medicamento inibidor de multiquinase mostrou grande promessa para o tratamento de pacientes com a doença mortal, descobriu um estudo do Massachusetts General Hospital (MGH). Em um artigo publicado no Journal of the National Cancer Institute , os pesquisadores relataram que a nova abordagem de sequenciamento aumentou a eficácia da terapia com drogas duplas, potencialmente permitindo a redução do uso prolongado de medicamentos e, assim, reduzindo a exposição a drogas ta³xicas.

"Um regime de um inibidor multiquinase seguido de bloqueio de checkpoint imunológico , sozinho ou em combinação, tem sido historicamente a maneira de testar novas abordagens de tratamento em pacientes com HCC", diz Dan G. Duda, DMD, Ph.D., diretor de pesquisa translacional em GI Radiation Oncology no MGH e autor saªnior do estudo. "Ninguanãm sabia, no entanto, qual poderia ser o efeito de reverter a sequaªncia dessas terapias."

Duda decidiu descobrir por meio de uma análise retrospectiva de pacientes que haviam sido tratados sob a sequaªncia reversa não padronizada. Depois de saber que produziu resultados favoráveis ​​em uma coorte de 25 pacientes com HCC, a equipe de Duda expandiu sua pesquisa para modelos pré-clínicos de HCC em camundongos. "Descobrimos que o uso de um bloqueio de checkpoint imunológico serviu primeiro para amplificar a resposta do sistema imunológico , o que aumentou a eficácia do sorafenibe, um medicamento inibidor de multiquinase padrãocom atividade anti-VEGFR (receptor do fator de crescimento endotelial vascular) e produziu resultados superiores", disse ele. notas.

O CHC éa segunda forma mais mortal de câncer , responsável por mais de 700.000 mortes em todo o mundo a cada ano, e a forma mais comum de câncer de fa­gado. O sorafenibe se tornou o primeiro tratamento sistemico para câncer de fígado hácerca de 15 anos. Como um inibidor anti-VEGFR, funciona para controlar o crescimento canceroso, visando novos vasos sangua­neos que alimentam o tumor e permitem sua progressão. Por sua vez, os inibidores de checkpoint imunológico, como anticorpos de morte celular programada 1 (PD1), restauram a capacidade do sistema imunológico de se tornar ativado e matar células cancera­genas. Em uma grande descoberta no ano passado, o laboratório de Duda descobriu que o bloqueio do checkpoint imunológico também ajuda a reprogramar o microambiente vascular do tumor, levando a uma maior infiltração de células T e ativação no CHC quando usado concomitantemente com um inibidor de multiquinase. Foi essa descoberta que encorajou a equipe do MGH a alterar o sequenciamento do inibidor de checkpoint imunológico e do inibidor de multiquinase para ver o que aconteceria em modelos pré-clínicos.

"Determinamos que o aumento da infiltração de células T CD8⁺ medeia o benefa­cio da terapia com sorafenibe quando administrada sequencialmente, ou seja, após o ini­cio da terapia anti-PD-1", diz Duda. "A viabilidade dessa abordagem foi verificada por nossa descoberta de que a depleção das células T CD8⁺ apagou os benefa­cios do sorafenibe neste modelo".

Duda acredita que a nova estratanãgia de tratamento pode ter aplicabilidade em outras formas de câncer de fa­gado, principalmente câncer colorretal metasta¡tico , onde um recente estudo japonaªs mostrou a eficácia da combinação de imunoterapia com regorafenibe, outro tipo de inibidor de multiquinase. "Ao contra¡rio da quimioterapia, que évoltada para usar a dose máxima tolerada, estamos empregando uma abordagem 'menos émais', que usa o sistema imunológico do corpo para reprogramar o ambiente do tumor", diz Duda. "E isso mostra uma grande promessa de reduzir as doses necessa¡rias para a terapia, bem como a toxicidade que geralmente acompanha o uso prolongado desses medicamentos".