O cérebro écomposto por bilhaµes de neura´nios oscélulas vulnera¡veis ​​que requerem um ambiente protetor para funcionar adequadamente. Este ambiente delicado éprotegido por 400 milhas de vasculatura especializada projetada para limitar quais substâncias entram em contato com o cérebro. Essa barreira hematoencefa¡lica éessencial para proteger o órgão de toxinas e patógenos. Mas no contexto da doença neurola³gica, a barreira “se torna seu pior inimigo”, diz Anne Eichmann, PhD , Professora de Medicina (Cardiologia) e professora de fisiologia celular e molecular, pois também bloqueia a passagem de medicamentos terapaªuticos.

Durante anos, tem sido o objetivo de neurocientistas e bia³logos vasculares encontrar a varinha ma¡gica para abrir e selar temporariamente a barreira para a administração de medicamentos. Agora, a equipe de Eichmann desenvolveu um anticorpo como uma ferramenta para abrir a barreira hematoencefa¡lica por algumas horas de cada vez, permitindo a entrega de drogas a um cérebro doente. A equipe publicou suas descobertas na Nature Communications em 4 de mara§o.

“Esta éa primeira vez que descobrimos como controlar a barreira hematoencefa¡lica com uma molanãcula”, diz Eichmann, autor saªnior do estudo.

O desenvolvimento e a manutenção da barreira hematoencefa¡lica dependem do que échamado de via de sinalização Wnt, que regula vários processos celulares cruciais. A equipe de Eichmann procurou descobrir se esse caminho poderia ser modulado para abrir a barreira “sob demanda”.

Quando Kevin Boyanã, PhD , associado de pa³s-doutorado em Yale e primeiro autor do estudo, ingressou no laboratório de Eichmann em 2017, ele escolheu estudar uma molanãcula conhecida como Unc5B, um receptor de membrana endotelial expresso nas células endoteliais dos capilares. Ele descobriu que, se ele nocauteasse esse receptor em camundongos, eles morriam no ini­cio de seu desenvolvimento embriona¡rio porque sua vasculatura não se formava adequadamente, indicando que era uma molanãcula importante no desenvolvimento vascular. Ele também descobriu que uma protea­na conhecida como Claudin5 osque éimportante para criar as junções apertadas entre as células endoteliais da barreira hematoencefa¡lica ostambém foi significativamente reduzida. Isso fez com que a equipe percebesse que o receptor poderia ser importante na manutenção dessa barreira.

Nãohavia anteriormente nenhuma ligação conhecida entre Unc5B e a via de sinalização Wnt. Atravanãs deste novo estudo, a equipe descobriu que o receptor Unc5B controla a via, funcionando como um regulador a montante.

Boyéentão deu um passo adiante e tirou o receptor em camundongos adultos com uma barreira hematoencefa¡lica já estabelecida, e descobriu que a barreira permanecia aberta na ausaªncia do receptor. Em seguida, ele queria determinar quais ligantes osque se ligam a receptores e enviam sinais entre ou dentro das células oseram responsa¡veis ​​pelo efeito de barreira. Ele descobriu que um ligante, o Netrin-1, também causava um defeito na barreira sanguínea quando era removido.

Em seguida, a equipe desenvolveu um anticorpo que poderia bloquear a ligação do Netrin-1 ao seu receptor. Ao injetar o anticorpo, a equipe conseguiu interromper a via de sinalização Wnt, fazendo com que a barreira hematoencefa¡lica se abrisse temporariamente sob demanda.

“Foi uma jornada fascinante, especialmente o desenvolvimento de nossos anticorpos bloqueadores”, diz Boyanã. “E vendo que podemos abrir a barreira hematoencefa¡lica de uma maneira muitosensívelao tempo para promover a entrega de medicamentos.”

Como a barreira hematoencefa¡lica bloqueia a entrada de todos, exceto um pequeno subconjunto de pequenas molanãculas, condições neurolégicas como Alzheimer, esclerose maºltipla, tumores cerebrais e depressão são extremamente difa­ceis de tratar. Ter controle sobre a barreira seráútil para futuros empreendimentos de entrega de medicamentos. A equipe ainda não identificou possa­veis complicações, mas planeja avaliar a eficácia e a potencial toxicidade do anticorpo em pesquisas posteriores.

“Isso abre caminho para pesquisas ba¡sicas mais interessantes sobre como o corpo constra³i uma barreira tão apertada para proteger seus neura´nios e como ela pode ser manipulada para fins de entrega de drogas”, diz Eichmann. “E também hápotencial para usar isso como uma plataforma de entrega de drogas para penetrar no cérebro”.

Em estudos futuros, a equipe espera entender como aplicar suas descobertas a  entrega de quimioterapia para o tratamento de tumores cerebrais. Eles também estãotrabalhando para ver se podem aplicar seu anticorpo a outras regiaµes do sistema nervoso central fora do cérebro.