Um estudo publicado na revista Nature Cancer, realizado no a¢mbito do Programa de Ca¢ncer do Instituto de Pesquisa Manãdica do Hospital del Mar (IMIM-Hospital del Mar) pelo Laborata³rio de Canãlulas-Tronco do Ca¢ncer e Dina¢mica de Meta¡stases, liderado pelo Dr. Toni Celia -Terrassa, e o Laborata³rio de Terapia Molecular do Ca¢ncer, coordenado pelo Dr. Joan Albanell, com a participação de centros internacionais, descobriu uma abordagem que aumenta radicalmente o sucesso da imunoterapia em um dos tipos mais agressivos de tumores, o câncer de mama triplo negativo. Esse subtipo, embora represente apenas 15% dos casos, éum dos de progressão mais rápida e acomete pacientes mais jovens. Neste trabalho, os pesquisadores descobriram que as células-tronco tumorais são a principal causa de resistência a  imunoterapia nesse subtipo de câncer de mama. O motivo éque essas células são invisa­veis ao sistema imunológico, tornando a imunoterapia ineficaz.

Essa subpopulação de células mais agressivas pode representar entre 5% e 50% de toda a população tumoral no câncer de mama triplo negativo. Eles tem baixos na­veis de fator correpressor dependente de ligante (LCOR), que desempenha um papel fundamental, mas anteriormente desconhecido, ao permitir que as células apresentem anta­genos em suasuperfÍcie, moléculas que permitem que o sistema imunológico diferencie células normais de células tumorais e ataque as últimas. Consequentemente, no caso das células-tronco tumorais, a baixa presença desse fator LCOR as torna invisa­veis a s defesas do organismo. Como resultado, essas células são resistentes a  imunoterapia do câncer de mama , que tem uma taxa de sucesso relativamente baixa na prática cla­nica atual.

Essa capacidade das células-tronco tumorais de permanecerem invisa­veis ao sistema imunológico permite que elas resistam ao tratamento de imunoterapia. Como explica o Dr. Toni Celia -Terrassa, "Vimos como, apesar do tratamento com imunoterapia, essas células sobrevivem e tem a capacidade de gerar resistência, o que estãoligado a  sua capacidade de se esconder do sistema imunológico, permitindo-lhes escapar da imunoterapia".

Usando modelos de camundongos, os pesquisadores demonstraram como essa situação se inverte quando o gene LCOR éativado nesse tipo de canãlula, acionando a maquinaria que permite ao sistema imunológico detectar o tumor. "Trata-se de reconfigurar o tumor para torna¡-lo completamente visível e, portanto,sensívela  imunoterapia, transformando-o de invisível em visível", diz Iva¡n Panãrez-Naºa±ez, pesquisador de pré-doutorado no Laborata³rio de Canãlulas-Tronco do Ca¢ncer e Dina¢mica de Meta¡stases e primeiro autor do estudo. Os pesquisadores puderam ver como, ao combinar essa abordagem com a imunoterapia, a taxa de resposta ao tratamento foi total e todos os tumores foram eliminados, curando os camundongos a longo prazo. Isso evita a recorraªncia do câncer e a geração de resistência.

Inspirados na tecnologia usada no projeto de vacinas de RNA mensageiro para COVID-19, os pesquisadores decidiram usar uma estratanãgia semelhante para transportar e entregar o RNA do gene LCOR em células tumorais e desencadear sua função. Nanovesa­culas biológicas, pequenas estruturas semelhantes a bolsas formadas nas células, foram desenvolvidas para transportar essa informação e demonstraram fazaª-lo com sucesso, impedindo que as células-tronco tumorais permanea§am invisa­veis.

"O que estamos fazendo éfazer com que o sistema imunológico veja melhor a canãlula tumoral. Ao contra¡rio das células sauda¡veis, as células malignas tem uma carga muito maior de anta­genos 'estranhos' reconhecidos, que não são inerentes ao sistema imunológico . defesas reconhecera£o, atacara£o e eliminara£o as células malignas", explica a Dra. Celia -Terrassa. Nesse sentido, destaca que "Descobrimos como fazer com que esse tipo de câncer de mama responda a  imunoterapia em modelos pré-clínicos , tornando essas células visa­veis graças ao uso do mecanismo de apresentação de anta­genos, potencializando assim a resposta imunotera¡pica e sua eficiência ."

Essa estratanãgia pode ser aplica¡vel a outros tipos de tumores de câncer de mama e outros tipos de tumores, embora sejam necessa¡rios estudos de segurança e ensaios clínicos em humanos primeiro. Mesmo assim, de acordo com o Dr. Joan Albanell, colider do estudo, diretor do Programa de Pesquisa do Ca¢ncer do IMIM-Hospital del Mar e chefe do Departamento de Oncologia do Hospital del Mar, essa abordagem abre novas possibilidades. "O importante éque os resultados experimentais demonstram uma sensibilização sem precedentes do câncer de mama triplo-negativo a  imunoterapia, tornando os tumores resistentes virtualmente cura¡veis", diz o Dr. Albanell, também professor da UPF. "Isso nos motiva inequivocamente a investigar estratanãgias terapaªuticas que possam culminar em ensaios clínicos e explorar se poderia ser aplica¡vel a outros tumores", conclui.

O uso de LCOR em combinação com imunoterapia gerou uma patente e uma empresa spin-off serácriada para desenvolvaª-la. "O projeto liderado pelo Dr. Celia -Terrassa e Dr. Albanell éum exemplo paradigma¡tico de pesquisa em terapias imunola³gicas que serápotencializada em um futuro pra³ximo pela nova Divisão de Imuno-oncologia que estamos criando no IMIM", explica o Dr. Joaqua­n Arribas, diretor do IMIM-Hospital del Mar e autor do estudo.

A imunoterapia éum dos tratamentos mais promissores para erradicar tumores e curar o ca¢ncer. Infelizmente, para câncer de mama são éaprovado no subtipo de câncer de mama triplo negativo , onde os resultados ainda estãolonge do esperado da imunoterapia. Fazer a imunoterapia funcionar no câncer de mama seria uma grande oportunidade terapaªutica para a população com câncer de mama, tornando-se uma opção muito boa para casos mais avana§ados e metasta¡ticos. Deve-se lembrar que o câncer de mama metasta¡tico , apesar dos avanços significativos e conta­nuos, ainda não écura¡vel na maioria das pacientes.