Um novo sistema para controlar a agregação de protea­nas em um modelo da doença de Parkinson pode responder a perguntas antigas sobre como a doença comea§a e se espalha, de acordo com um novo estudo publicado em 9 de mara§o na revista de acesso aberto PLOS Biology por Abid Oueslati da Laval University, Quebec, Canada¡ e colegas. Os resultados iniciais sugerem que a agregação da protea­na alfa-sinuclea­na desempenha um papel crítico na interrupção da homeostase neuronal e no desencadeamento da neurodegeneração.

A doença de Parkinson éuma doença neurodegenerativa, marcada clinicamente por tremor, rigidez e movimentos lentos, bem como uma sanãrie de sintomas não motores. Dentro dos neura´nios afetados, moléculas de uma protea­na chamada alfa-sinuclea­na podem se agrupar, formando agregados caractera­sticos chamados corpos de Lewy. Mas tem sido difa­cil responder se a agregação de alfa-sinuclea­na contribui para o desenvolvimento ou progressão da doena§a, e quando pode atuar na cascata de doenças ta³xicas, ou se, em vez disso, os agregados são espectadores inocentes de algum outro processo malanãvolo, ou atémesmo protetores. Esses elementos tem sido difa­ceis de determinar, em parte porque a agregação em modelos celulares e animais não foi controla¡vel no tempo ou no Espaço.

Para resolver esse problema, os autores recorreram a  optobiologia, técnica em que uma protea­na de interesse éfundida a outra protea­na que muda sua conformação em resposta a  luz, permitindo que o comportamento da protea­na alvo seja manipulado de forma seletiva e reversa­vel. Aqui, os autores fundiram alfa-sinuclea­na a uma protea­na conhecida como protea­na criptocromo 2, de uma planta de mostarda. Eles descobriram que quando a luz do comprimento de onda correto incidia na protea­na mostarda, sua mudança conformacional desencadeava a agregação de seu parceiro alfa-sinuclea­na.

Os agregados que se formaram lembravam os corpos de Lewy de várias maneiras importantes, incluindo o fato de inclua­rem várias outras protea­nas-chave além da alfa-sinuclea­na encontrada nos corpos de Lewy em pessoas com doença de Parkinson, e que a alfa-sinuclea­na nos agregados adotou a caracterí­stica beta-sinuclea­na. conformação em folha observada em muitas doenças de protea­nas mal dobradas. Os agregados induziram o deslocamento de maºltiplas organelas celulares, como os corpos de Lewy também foram relatados recentemente. Eles também induziram o dobramento incorreto em moléculas de alfa-sinuclea­na não ligadas a  protea­na criptocromo, imitando a propagação de agregação semelhante a pra­on observada com alfa-sinuclea­na no cérebro doente e em modelos animais.

Finalmente, os autores entregaram os genes da protea­na de fusão alfa-sinuclea­na-criptocromo a camundongos, diretamente na substância negra , a estrutura do cérebro que émais afetada pela doença de Parkinson, e colocaram cirurgicamente uma fibra a³ptica para fornecer luz ao cérebro. células alvo. O tratamento com luz levou a  formação de agregados de alfa-sinuclea­na, neurodegeneração, interrupção da atividade de ca¡lcio em alvos neuronais a jusante e danãficits motores semelhantes a Parkinson.

"Nossos resultados demonstram o potencial deste sistema optobiola³gico para induzir de forma confia¡vel e controlada a formação de agregações semelhantes a corpos de Lewy em sistemas modelo, a fim de entender melhor a dina¢mica e o tempo de formação e disseminação de corpos de Lewy, e sua contribuição para a patogaªnese da doença de Parkinson. doena§a", disse Oueslati.

Oueslati acrescenta: “Como os agregados de alfa-sinuclea­na contribuem para o dano neuronal na doença de Parkinson ? "