Saúde

Pesquisadores controlam circuitos cerebrais à distância usando luz infravermelha
Por mais de um século, os neurocientistas vêm metodicamente ligando e desligando esses interruptores, sozinhos ou em combinação, para tentar entender como a máquina funciona como um todo. Mas isso é mais fácil dizer do que fazer.
Por Nicholas Weiler - 22/03/2022


Ilustração de abordagem experimental para estimular neurônios que expressam TRPV1 usando luz infravermelha penetrante de tecido e amplificando moléculas MINDS. Crédito: Wu et al, Nature Biomedical Engineering (2022) DOI: 10.1038/s41551-022-00862-w

Imagine o cérebro como uma central telefônica gigante coberta com milhares de botões, botões, mostradores e alavancas que controlam aspectos de nosso pensamento, emoções, comportamento e memória. (Você pode pensar no filme Divertida Mente, se quiser.)

Por mais de um século, os neurocientistas vêm metodicamente ligando e desligando esses interruptores, sozinhos ou em combinação, para tentar entender como a máquina funciona como um todo. Mas isso é mais fácil dizer do que fazer. Os circuitos celulares que controlam a mente e o comportamento se entrelaçam por toda a massa opaca e gelatinosa de nosso tecido cerebral e não vêm com botões liga/desliga úteis para facilitar a engenharia reversa.

Agora, cientistas do Instituto de Neurociências Wu Tsai da Universidade de Stanford desenvolveram a primeira técnica não invasiva para controlar circuitos cerebrais direcionados em animais que se comportam à distância. A ferramenta tem o potencial de resolver uma das maiores necessidades não atendidas da neurociência: uma maneira de testar com flexibilidade as funções de determinadas células cerebrais e circuitos profundos no cérebro durante o comportamento normal – como ratos socializando livremente uns com os outros.

A pesquisa foi publicada em 21 de março de 2022 na Nature Biomedical Engineering por Guosong Hong e colegas da Universidade Tecnológica de Nanyang de Stanford e Cingapura. Hong é bolsista do Wu Tsai Neurosciences Institute Faculty Scholar e professor assistente de ciência e engenharia de materiais na Stanford School of Engineering, que usa sua experiência em química e ciência de materiais para criar ferramentas e materiais biocompatíveis para avançar no estudo do cérebro.

A técnica recém-publicada baseia-se na base estabelecida pela optogenética, uma técnica desenvolvida pela primeira vez em Stanford pelo afiliado da Wu Tsai Neuro Karl Deisseroth e colaboradores que introduz proteínas de algas sensíveis à luz em neurônios para permitir que os pesquisadores os liguem ou desliguem em resposta a cores diferentes. de luz.

“A optogenética tem sido uma ferramenta transformadora na neurociência, mas há limitações sobre o que pode ser feito com as técnicas existentes – em parte devido à sua dependência da luz no espectro visível ”, disse Hong. "O cérebro é bastante opaco à luz visível , então levar a luz para as células que você deseja estimular normalmente requer implantes ópticos invasivos que podem causar danos aos tecidos e cabos de fibra óptica montados no crânio que dificultam o estudo de muitos tipos de comportamento natural. "
 
Pensando como cientista de materiais sobre maneiras de superar esses desafios, Hong reconheceu que os tecidos biológicos - incluindo o cérebro e até o crânio - são essencialmente transparentes à luz infravermelha, o que poderia tornar possível fornecer a luz muito mais profundamente no cérebro.

Como as ferramentas optogenéticas existentes não respondem à luz infravermelha, a equipe de Hong se voltou para uma molécula que evoluiu para detectar a outra forma do infravermelho: o calor. Ao equipar artificialmente neurônios específicos no cérebro de camundongos com uma molécula sensível ao calor chamada TRPV1, sua equipe descobriu que era possível estimular as células modificadas fazendo brilhar luz infravermelha através do crânio e do couro cabeludo de até um metro de distância.

O TRPV1 é o sensor de calor molecular que nos permite sentir a dor relacionada ao calor – assim como a queimação picante de uma pimenta – cuja descoberta levou ao Prêmio Nobel de Medicina de 2021. Um receptor semelhante dá a cascavéis e outras víboras a "visão de calor" que lhes permite caçar presas de sangue quente no escuro, e um estudo recente conseguiu dar aos ratos a capacidade de ver no espectro infravermelho adicionando TRPV1 às suas células cone da retina .

A nova técnica também conta com uma molécula "transdutora" projetada que pode ser injetada em regiões específicas do cérebro para absorver e amplificar a luz infravermelha que penetra no tecido cerebral. Essas partículas em nanoescala, apelidadas de MINDS (para "nanotransdutores infravermelhos macromoleculares para estimulação cerebral profunda"), funcionam um pouco como a melanina em nossa pele que absorve os raios UV prejudiciais do sol e são criadas a partir de polímeros biodegradáveis ​​usados ​​para produzir células solares e LEDs.

"Primeiro tentamos estimular células apenas com canais TRPV1, e não funcionou", disse Hong. "Acontece que as cascavéis têm uma maneira muito mais sensível de detectar sinais infravermelhos do que conseguimos no cérebro do rato. Felizmente, tivemos a ciência dos materiais para nos ajudar."

A equipe de Hong demonstrou pela primeira vez sua técnica adicionando canais TRPV1 a neurônios em um lado do córtex motor do camundongo - uma região que orquestra os movimentos do corpo - e injetando moléculas MINDS na mesma região. No início, os camundongos exploraram seus recintos aleatoriamente, mas quando os pesquisadores acenderam uma luz infravermelha sobre o recinto, os camundongos imediatamente começaram a andar em círculos, impulsionados pela estimulação unilateral de seu córtex motor.

"Foi um grande momento em que sabíamos que isso ia funcionar", disse Hong. "É claro que era apenas o começo da validação e teste do que essa tecnologia poderia fazer, mas daquele ponto em diante eu estava confiante de que tínhamos algo."

Em outro experimento importante, os pesquisadores mostraram que o MINDS pode permitir a estimulação infravermelha de neurônios em toda a profundidade do cérebro do rato. Eles inseriram canais TRPV1 nos neurônios que expressam dopamina dos centros de recompensa do cérebro, localizados perto da base do cérebro em camundongos, seguidos por uma injeção de MINDS na mesma região. Eles então posicionaram uma luz infravermelha focada sobre um dos três braços de um labirinto de braço radial padrão e mostraram que os camundongos se tornaram "viciados" na luz infravermelha invisível que fazia cócegas em seus neurônios de dopamina - passando quase todo o tempo no labirinto sob seus feixes.

Esse experimento demonstrou que a nova técnica torna possível estimular neurônios em qualquer parte do cérebro através do couro cabeludo e do crânio intactos – com quase nenhuma dispersão de luz que tornaria isso impossível com luz no espectro visual. Notavelmente, isso funcionou mesmo quando o feixe de luz infravermelha foi posicionado até um metro acima da cabeça dos animais.

Hong vê aplicações imediatas da técnica para o crescente movimento da neurociência para estudar os circuitos cerebrais envolvidos no comportamento social natural em camundongos, a fim de entender melhor os sistemas que fundamentam a cognição social em humanos.

"Como nós, os camundongos são uma espécie social, mas estudar o comportamento natural de um animal dentro de um grupo social é um desafio com uma corda de fibra óptica montada na cabeça", disse Hong. "Esta abordagem torna possível pela primeira vez modular neurônios e circuitos específicos em animais que se comportam livremente. Pode-se apenas lançar luz infravermelha invisível sobre um recinto com camundongos para estudar as contribuições de células e circuitos específicos para o comportamento de um animal dentro de um ambiente social. grupo."

Hong e colaboradores continuam a refinar a técnica para torná-la mais simples e fácil de implementar, disse ele. "No futuro, gostaríamos de combinar nossa abordagem atual de dois estágios em uma única máquina molecular - talvez codificando algum pigmento absorvente de infravermelho nos próprios neurônios que expressam TRP".

O trabalho é uma das várias abordagens em que Hong está envolvido para possibilitar que pesquisadores – e talvez um dia clínicos – modifiquem de forma não invasiva os circuitos neurais em todo o cérebro. Por exemplo, Hong e colegas também estão desenvolvendo esferas nanoscópicas que podem converter feixes focados de ultrassom em luz e que podem ser injetados diretamente na corrente sanguínea, tornando possível atingir células optogenéticas em qualquer lugar do cérebro e alterar esse direcionamento à vontade dentro um único experimento.

“As abordagens convencionais de neuromodulação nos deram a capacidade de acionar alguns interruptores de cada vez no cérebro para ver o que os diferentes circuitos fazem”, disse Hong. "Nosso objetivo é levar essas técnicas um passo adiante para nos dar um controle preciso sobre todo o quadro de distribuição ao mesmo tempo."

 

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