Imagine o cérebro como uma central telefa´nica gigante coberta com milhares de botaµes, botaµes, mostradores e alavancas que controlam aspectos de nosso pensamento, emoções, comportamento e memória. (Vocaª pode pensar no filme Divertida Mente, se quiser.)

Por mais de um século, os neurocientistas vão metodicamente ligando e desligando esses interruptores, sozinhos ou em combinação, para tentar entender como a ma¡quina funciona como um todo. Mas isso émais fa¡cil dizer do que fazer. Os circuitos celulares que controlam a mente e o comportamento se entrelaa§am por toda a massa opaca e gelatinosa de nosso tecido cerebral e não vão com botaµes liga/desliga aºteis para facilitar a engenharia reversa.

Agora, cientistas do Instituto de Neurociências Wu Tsai da Universidade de Stanford desenvolveram a primeira técnica não invasiva para controlar circuitos cerebrais direcionados em animais que se comportam a  distância. A ferramenta tem o potencial de resolver uma das maiores necessidades não atendidas da neurociaªncia: uma maneira de testar com flexibilidade as funções de determinadas células cerebrais e circuitos profundos no cérebro durante o comportamento normal oscomo ratos socializando livremente uns com os outros.

A pesquisa foi publicada em 21 de mara§o de 2022 na Nature Biomedical Engineering por Guosong Hong e colegas da Universidade Tecnola³gica de Nanyang de Stanford e Cingapura. Hong ébolsista do Wu Tsai Neurosciences Institute Faculty Scholar e professor assistente de ciência e engenharia de materiais na Stanford School of Engineering, que usa sua experiência em química e ciência de materiais para criar ferramentas e materiais biocompata­veis para avana§ar no estudo do cérebro.

A técnica recanãm-publicada baseia-se na base estabelecida pela optogenanãtica, uma técnica desenvolvida pela primeira vez em Stanford pelo afiliado da Wu Tsai Neuro Karl Deisseroth e colaboradores que introduz protea­nas de algas sensa­veis a  luz em neura´nios para permitir que os pesquisadores os liguem ou desliguem em resposta a cores diferentes. de luz.

“A optogenanãtica tem sido uma ferramenta transformadora na neurociaªncia, mas hálimitações sobre o que pode ser feito com as técnicas existentes osem parte devido a  sua dependaªncia da luz no espectro visível ”, disse Hong. "O cérebro ébastante opaco a  luz visível , então levar a luz para as células que vocêdeseja estimular normalmente requer implantes a³pticos invasivos que podem causar danos aos tecidos e cabos de fibra a³ptica montados no cra¢nio que dificultam o estudo de muitos tipos de comportamento natural. "

Pensando como cientista de materiais sobre maneiras de superar esses desafios, Hong reconheceu que os tecidos biola³gicos - incluindo o cérebro e atéo cra¢nio - são essencialmente transparentes a  luz infravermelha, o que poderia tornar possí­vel fornecer a luz muito mais profundamente no cérebro.

Como as ferramentas optogenanãticas existentes não respondem a  luz infravermelha, a equipe de Hong se voltou para uma molanãcula que evoluiu para detectar a outra forma do infravermelho: o calor. Ao equipar artificialmente neura´nios específicos no cérebro de camundongos com uma molanãculasensívelao calor chamada TRPV1, sua equipe descobriu que era possí­vel estimular as células modificadas fazendo brilhar luz infravermelha atravanãs do cra¢nio e do couro cabeludo de atéum metro de distância.

O TRPV1 éo sensor de calor molecular que nos permite sentir a dor relacionada ao calor osassim como a queimação picante de uma pimenta oscuja descoberta levou ao Praªmio Nobel de Medicina de 2021. Um receptor semelhante da¡ a cascavanãis e outras va­boras a "visão de calor" que lhes permite caçar presas de sangue quente no escuro, e um estudo recente conseguiu dar aos ratos a capacidade de ver no espectro infravermelho adicionando TRPV1 a s suas células cone da retina .

A nova técnica também conta com uma molanãcula "transdutora" projetada que pode ser injetada em regiaµes especa­ficas do cérebro para absorver e amplificar a luz infravermelha que penetra no tecido cerebral. Essaspartículas em nanoescala, apelidadas de MINDS (para "nanotransdutores infravermelhos macromoleculares para estimulação cerebral profunda"), funcionam um pouco como a melanina em nossa pele que absorve os raios UV prejudiciais do sol e são criadas a partir de polímeros biodegrada¡veis ​​usados ​​para produzir células solares e LEDs.

"Primeiro tentamos estimular células apenas com canais TRPV1, e não funcionou", disse Hong. "Acontece que as cascavanãis tem uma maneira muito maissensívelde detectar sinais infravermelhos do que conseguimos no cérebro do rato. Felizmente, tivemos a ciência dos materiais para nos ajudar."

A equipe de Hong demonstrou pela primeira vez sua técnica adicionando canais TRPV1 a neura´nios em um lado do cortex motor do camundongo - uma regia£o que orquestra os movimentos do corpo - e injetando moléculas MINDS na mesma regia£o. No ina­cio, os camundongos exploraram seus recintos aleatoriamente, mas quando os pesquisadores acenderam uma luz infravermelha sobre o recinto, os camundongos imediatamente começam a andar em ca­rculos, impulsionados pela estimulação unilateral de seu cortex motor.

"Foi um grande momento em que saba­amos que isso ia funcionar", disse Hong. "a‰ claro que era apenas o começo da validação e teste do que essa tecnologia poderia fazer, mas daquele ponto em diante eu estava confiante de que ta­nhamos algo."

Em outro experimento importante, os pesquisadores mostraram que o MINDS pode permitir a estimulação infravermelha de neura´nios em toda a profundidade do cérebro do rato. Eles inseriram canais TRPV1 nos neura´nios que expressam dopamina dos centros de recompensa do cérebro, localizados perto da base do cérebro em camundongos, seguidos por uma injeção de MINDS na mesma regia£o. Eles então posicionaram uma luz infravermelha focada sobre um dos três braa§os de um labirinto de braa§o radial padrãoe mostraram que os camundongos se tornaram "viciados" na luz infravermelha invisível que fazia ca³cegas em seus neura´nios de dopamina - passando quase todo o tempo no labirinto sob seus feixes.

Esse experimento demonstrou que a nova técnica torna possí­vel estimular neura´nios em qualquer parte do cérebro atravanãs do couro cabeludo e do cra¢nio intactos oscom quase nenhuma dispersão de luz que tornaria isso impossí­vel com luz no espectro visual. Notavelmente, isso funcionou mesmo quando o feixe de luz infravermelha foi posicionado atéum metro acima da cabea§a dos animais.

Hong vaª aplicações imediatas da técnica para o crescente movimento da Neurociênciapara estudar os circuitos cerebrais envolvidos no comportamento social natural em camundongos, a fim de entender melhor os sistemas que fundamentam a cognição social em humanos.

"Como nós, os camundongos são uma espanãcie social, mas estudar o comportamento natural de um animal dentro de um grupo social éum desafio com uma corda de fibra a³ptica montada na cabea§a", disse Hong. "Esta abordagem torna possí­vel pela primeira vez modular neura´nios e circuitos específicos em animais que se comportam livremente. Pode-se apenas lana§ar luz infravermelha invisível sobre um recinto com camundongos para estudar as contribuições de células e circuitos específicos para o comportamento de um animal dentro de um ambiente social. grupo."

Hong e colaboradores continuam a refinar a técnica para torna¡-la mais simples e fa¡cil de implementar, disse ele. "No futuro, gostara­amos de combinar nossa abordagem atual de dois esta¡gios em uma única ma¡quina molecular - talvez codificando algum pigmento absorvente de infravermelho nos pra³prios neura´nios que expressam TRP".

O trabalho éuma das várias abordagens em que Hong estãoenvolvido para possibilitar que pesquisadores ose talvez um dia clínicos osmodifiquem de forma não invasiva os circuitos neurais em todo o cérebro. Por exemplo, Hong e colegas também estãodesenvolvendo esferas nanosca³picas que podem converter feixes focados de ultrassom em luz e que podem ser injetados diretamente na corrente sanguínea, tornando possí­vel atingir células optogenanãticas em qualquer lugar do cérebro e alterar esse direcionamento a  vontade dentro um aºnico experimento.

“As abordagens convencionais de neuromodulação nos deram a capacidade de acionar alguns interruptores de cada vez no cérebro para ver o que os diferentes circuitos fazem”, disse Hong. "Nosso objetivo élevar essas técnicas um passo adiante para nos dar um controle preciso sobre todo o quadro de distribuição ao mesmo tempo."