Pessoas com cegueira noturna estaciona¡ria congaªnita (CSNB) são incapazes de distinguir objetos em condições de pouca luz. Essa deficiência apresenta desafios, especialmente quando a iluminação artificial não estãodispona­vel ou ao dirigir a  noite.

Hoje, na revista Proceedings of the National Academy of Sciences , eles relataram um grande avanço: uma terapia genanãtica que devolve a visão noturna aos ca£es nascidos com CSNB. O sucesso dessa abordagem, que tem como alvo um grupo de células profundas na retina chamadas células bipolares ON, representa um passo significativo em direção ao objetivo de desenvolver um tratamento para ca£es e pessoas com essa condição, bem como outros problemas de visão que envolvem ON função da canãlula bipolar.

Ca£es com CSNB que receberam uma única injeção da terapia genanãtica começam a expressar a protea­na LRIT3 sauda¡vel em suas retinas e foram capazes de navegar habilmente em um labirinto com pouca luz. O tratamento também parece duradouro, com um efeito terapaªutico sustentado que dura um ano ou mais.

"Os resultados deste estudo piloto são muito promissores", diz Keiko Miyadera, principal autora do estudo e professora assistente da Penn Vet. "Em pessoas e ca£es com cegueira noturna estaciona¡ria congaªnita, a gravidade da doença éconsistente e inalterada ao longo de suas vidas. E conseguimos tratar esses ca£es como adultos, entre 1 e 3 anos de idade. Isso torna esses achados promissores e relevantes para a população de pacientes humanos, pois teoricamente podera­amos intervir mesmo na idade adulta e ver uma melhora na visão noturna."

No trabalho anterior, a equipe da Penn Vet, trabalhando em colaboração com grupos do Japa£o, Alemanha e Estados Unidos, descobriu uma população de ca£es com CSNB e determinou que mutações no gene LRIT3 eram responsa¡veis ​​pelo comprometimento da visão noturna dos ca£es. O mesmo gene também foi implicado em certos casos de CSNB humano.

Essa mutação afeta a função das células bipolares ON, mas, ao contra¡rio de algumas doenças que causam cegueira, a estrutura geral da retina como um todo permaneceu intacta. Isso deu a  equipe de pesquisa a esperana§a de que fornecer uma ca³pia normal do gene LRIT3 poderia restaurar a visão noturna dos ca£es afetados.

No entanto, enquanto os pesquisadores da Penn Vet da Divisão de Terapias Experimentais da Retina desenvolveram terapias genanãticas eficazes para uma variedade de outros distúrbios de cegueira, nenhum desses tratamentos anteriores teve como alvo as células bipolares ON, localizadas profundamente na camada média da retina.

"Na³s entramos na terra de ninguanãm da retina com esta terapia genanãtica", diz William A. Beltran, coautor e professor da Penn Vet. "Isso abre a porta para o tratamento de outras doenças que afetam as células bipolares ON".

Os pesquisadores superaram o obsta¡culo de atingir essas células relativamente inacessa­veis com duas descobertas principais. Primeiro, por meio de um rigoroso processo de triagem realizado em colaboração com colegas da Universidade da Califa³rnia, Berkeley, liderados por John Flannery e da Universidade de Pittsburgh liderados por Leah Byrne, eles identificaram um vetor para o gene LRIT3 sauda¡vel que permitiria que o tratamento atingir as células pretendidas. E, segundo, eles emparelharam o gene sauda¡vel com um promotor - a sequaªncia genanãtica que ajuda a iniciar a "leitura" do gene terapaªutico - que atuaria de maneira especa­fica para a canãlula.

"As terapias anteriores em que trabalhamos tinham como alvo fotorreceptores ou células do epitanãlio pigmentar da retina", diz o coautor Gustavo D. Aguirre, professor da Penn Vet. “Mas o promotor que usamos aqui émuito especa­fico para direcionar as células bipolares ON, o que ajuda a evitar possa­veis efeitos fora do alvo e toxicidade”.

Os pesquisadores suspeitam que a restauração do gene LRIT3 funcional permite que os sinais passem das células fotorreceptoras para as células bipolares ON. " LRIT3 éexpresso nas pontas dos 'dedos' dessas células", diz Beltran. “Introduzir este transgene éessencialmente permitir que as duas células apertem as ma£os e se comuniquem novamente”.

Uma questãoem aberto ése direcionar as células fotorreceptoras e as células bipolares ON juntas pode levar a melhorias ainda maiores na visão noturna. Outros grupos de pesquisa que estudam essas condições em camundongos direcionaram a terapia para células fotorreceptoras e descobriram que alguma visão foi restaurada, sugerindo um possí­vel caminho para aumentar os efeitos da terapia genanãtica .

E enquanto a terapia permitiu a recuperação funcional osos ca£es foram capazes de navegar por um labirinto quando o olho tratado foi descoberto, mas não quando foi coberto osa ca³pia sauda¡vel do gene foi expressa apenas em 30% das células bipolares ON . No trabalho de acompanhamento, os pesquisadores esperam aumentar essa aceitação.

“Tivemos grande sucesso neste estudo, mas vimos alguns ca£es se recuperarem melhor do que outros”, diz Miyadera. "Gostara­amos de continuar trabalhando para maximizar o benefa­cio terapaªutico enquanto ainda garantimos a segurança. E vimos que esse tratamento édura¡vel, mas dura toda a vida após uma injeção? Isso éalgo que gostara­amos de descobrir."

A equipe também planeja alterar a terapia para usar a versão humana do gene LRIT3 , um passo necessa¡rio para traduzir o tratamento para pessoas com CSNB com um eventual ensaio cla­nico.