Saúde

A terapia genética restaura a visão na penumbra em cães com uma forma congênita de cegueira noturna
Em 2015, pesquisadores descobriram que os cães podem desenvolver uma forma de cegueira noturna hereditária com fortes semelhanças com a condição nas pessoas. Em 2019, a equipe identificou o gene responsável .
Por Universidade da Pensilvânia - 25/03/2022


Os pesquisadores usaram diferentes estratégias para transportar a terapia genética para a camada média da retina, onde estão localizadas as células bipolares ON. A terapia desenvolvida pelos cientistas da Universidade da Pensilvânia visa especificamente essas células, evitando efeitos colaterais. Crédito: Keiko Miyadera

Pessoas com cegueira noturna estacionária congênita (CSNB) são incapazes de distinguir objetos em condições de pouca luz. Essa deficiência apresenta desafios, especialmente quando a iluminação artificial não está disponível ou ao dirigir à noite.

Em 2015, pesquisadores da Escola de Medicina Veterinária da Penn descobriram que os cães podem desenvolver uma forma de cegueira noturna hereditária com fortes semelhanças com a condição nas pessoas. Em 2019, a equipe identificou o gene responsável .

Hoje, na revista Proceedings of the National Academy of Sciences , eles relataram um grande avanço: uma terapia genética que devolve a visão noturna aos cães nascidos com CSNB. O sucesso dessa abordagem, que tem como alvo um grupo de células profundas na retina chamadas células bipolares ON, representa um passo significativo em direção ao objetivo de desenvolver um tratamento para cães e pessoas com essa condição, bem como outros problemas de visão que envolvem ON função da célula bipolar.

Cães com CSNB que receberam uma única injeção da terapia genética começaram a expressar a proteína LRIT3 saudável em suas retinas e foram capazes de navegar habilmente em um labirinto com pouca luz. O tratamento também parece duradouro, com um efeito terapêutico sustentado que dura um ano ou mais.

"Os resultados deste estudo piloto são muito promissores", diz Keiko Miyadera, principal autora do estudo e professora assistente da Penn Vet. "Em pessoas e cães com cegueira noturna estacionária congênita, a gravidade da doença é consistente e inalterada ao longo de suas vidas. E conseguimos tratar esses cães como adultos, entre 1 e 3 anos de idade. Isso torna esses achados promissores e relevantes para a população de pacientes humanos, pois teoricamente poderíamos intervir mesmo na idade adulta e ver uma melhora na visão noturna."

No trabalho anterior, a equipe da Penn Vet, trabalhando em colaboração com grupos do Japão, Alemanha e Estados Unidos, descobriu uma população de cães com CSNB e determinou que mutações no gene LRIT3 eram responsáveis ​​pelo comprometimento da visão noturna dos cães. O mesmo gene também foi implicado em certos casos de CSNB humano.
 
Essa mutação afeta a função das células bipolares ON, mas, ao contrário de algumas doenças que causam cegueira, a estrutura geral da retina como um todo permaneceu intacta. Isso deu à equipe de pesquisa a esperança de que fornecer uma cópia normal do gene LRIT3 poderia restaurar a visão noturna dos cães afetados.

No entanto, enquanto os pesquisadores da Penn Vet da Divisão de Terapias Experimentais da Retina desenvolveram terapias genéticas eficazes para uma variedade de outros distúrbios de cegueira, nenhum desses tratamentos anteriores teve como alvo as células bipolares ON, localizadas profundamente na camada média da retina.

"Nós entramos na terra de ninguém da retina com esta terapia genética", diz William A. Beltran, coautor e professor da Penn Vet. "Isso abre a porta para o tratamento de outras doenças que afetam as células bipolares ON".

Os pesquisadores superaram o obstáculo de atingir essas células relativamente inacessíveis com duas descobertas principais. Primeiro, por meio de um rigoroso processo de triagem realizado em colaboração com colegas da Universidade da Califórnia, Berkeley, liderados por John Flannery e da Universidade de Pittsburgh liderados por Leah Byrne, eles identificaram um vetor para o gene LRIT3 saudável que permitiria que o tratamento atingir as células pretendidas. E, segundo, eles emparelharam o gene saudável com um promotor - a sequência genética que ajuda a iniciar a "leitura" do gene terapêutico - que atuaria de maneira específica para a célula.

"As terapias anteriores em que trabalhamos tinham como alvo fotorreceptores ou células do epitélio pigmentar da retina", diz o coautor Gustavo D. Aguirre, professor da Penn Vet. “Mas o promotor que usamos aqui é muito específico para direcionar as células bipolares ON, o que ajuda a evitar possíveis efeitos fora do alvo e toxicidade”.

Os pesquisadores suspeitam que a restauração do gene LRIT3 funcional permite que os sinais passem das células fotorreceptoras para as células bipolares ON. " LRIT3 é expresso nas pontas dos 'dedos' dessas células", diz Beltran. “Introduzir este transgene é essencialmente permitir que as duas células apertem as mãos e se comuniquem novamente”.

Uma questão em aberto é se direcionar as células fotorreceptoras e as células bipolares ON juntas pode levar a melhorias ainda maiores na visão noturna. Outros grupos de pesquisa que estudam essas condições em camundongos direcionaram a terapia para células fotorreceptoras e descobriram que alguma visão foi restaurada, sugerindo um possível caminho para aumentar os efeitos da terapia genética .

E enquanto a terapia permitiu a recuperação funcional – os cães foram capazes de navegar por um labirinto quando o olho tratado foi descoberto, mas não quando foi coberto – a cópia saudável do gene foi expressa apenas em 30% das células bipolares ON . No trabalho de acompanhamento, os pesquisadores esperam aumentar essa aceitação.

“Tivemos grande sucesso neste estudo, mas vimos alguns cães se recuperarem melhor do que outros”, diz Miyadera. "Gostaríamos de continuar trabalhando para maximizar o benefício terapêutico enquanto ainda garantimos a segurança. E vimos que esse tratamento é durável, mas dura toda a vida após uma injeção? Isso é algo que gostaríamos de descobrir."

A equipe também planeja alterar a terapia para usar a versão humana do gene LRIT3 , um passo necessário para traduzir o tratamento para pessoas com CSNB com um eventual ensaio clínico.

 

.
.

Leia mais a seguir