Saúde

Estudo identifica como as células-tronco do sangue mantêm seu destino
Como uma identidade de linhagem específica é mantida toda vez que uma célula-tronco se divide agora pode ser melhor compreendida graças ao trabalho de uma equipe liderada por bioquímicos da Universidade da Califórnia, Riverside.
Por Universidade da Califórnia - Riverside - 29/04/2022


A imagem mostra células sanguíneas de camundongos – uma mistura de células-tronco e progenitoras, neutrófilos diferenciados e células de identidade mista. Crédito: Meijuan Chen, Cheloufi lab, UC Riverside.

Compreender os mecanismos moleculares que especificam e mantêm as identidades de mais de 200 tipos de células do corpo humano é sem dúvida um dos problemas mais fundamentais da biologia molecular e celular, com implicações críticas para o tratamento de doenças humanas. Central para o processo de decisão do destino celular são as células-tronco que residem em cada tecido do corpo.

Quando as células-tronco se dividem, elas têm a notável capacidade de optar por se autorrenovar - ou seja, fazer uma cópia de si mesmas - ou amadurecer em linhagens definidas. Como uma identidade de linhagem específica é mantida toda vez que uma célula-tronco se divide agora pode ser melhor compreendida graças ao trabalho de uma equipe liderada por bioquímicos da Universidade da Califórnia, Riverside.

O estudo liderado por Sihem Cheloufi e Jernej Murn, ambos professores assistentes do Departamento de Bioquímica, mostra como um complexo de proteínas , chamado fator-1 de montagem da cromatina, ou CAF-1, controla a organização do genoma para manter a fidelidade da linhagem. O relatório aparece hoje na Nature Communications.

Cada vez que uma célula se divide , ela precisa criar uma réplica de seu genoma – não apenas sua sequência de DNA, mas também como o DNA é empacotado com proteínas na cromatina . A cromatina é organizada em sítios genômicos que são abertos e facilmente acessíveis ou mais densamente empacotados e menos acessíveis (ou fechados).

"As identidades de células diferentes dependem muito dos sítios do genoma que são mais abertos porque apenas os genes localizados nessas regiões podem potencialmente se expressar e se transformar em proteínas", explicou Cheloufi.

Ela acrescentou que, para manter a identidade celular durante a divisão celular , as localizações da cromatina aberta e fechada, ou "organização da cromatina", devem ser transmitidas fielmente à nova réplica do genoma, uma tarefa amplamente confiada ao CAF-1.

"Para ajudar o CAF-1 a garantir a organização correta da cromatina durante a divisão celular, uma série de fatores de transcrição são atraídos para regiões abertas de uma maneira específica da sequência de DNA para servir como marcadores e recrutar máquinas de transcrição para corrigir genes específicos da linhagem, garantindo sua expressão, " ela disse. "Nós nos perguntamos até que ponto o CAF-1 é necessário para manter a organização da cromatina específica da célula durante a divisão celular".
 
Os autores tomaram como paradigma de estudo células sanguíneas imaturas que podem se autorrenovar ou se transformar em neutrófilos, que são células indivisíveis que apresentam a primeira linha de defesa do nosso corpo contra patógenos. Curiosamente, eles descobriram que o CAF-1 é essencial não apenas para manter a autorrenovação dessas células sanguíneas imaturas, mas também para preservar sua identidade de linhagem. Mesmo uma redução moderada dos níveis de CAF-1 fez com que as células esquecessem sua identidade e adotassem um estágio de linhagem mista.

"As células-tronco de neutrófilos sem CAF-1 se tornam mais plásticas, coexpressando genes de diferentes linhagens, incluindo os de glóbulos vermelhos e plaquetas", disse Cheloufi. "Isso é muito intrigante do ponto de vista da biologia do desenvolvimento."

No nível molecular, a equipe descobriu que o CAF-1 normalmente mantém locais genômicos específicos compactados e inacessíveis a fatores de transcrição específicos, especialmente um chamado ELF1.

"Ao analisar a organização da cromatina, encontramos uma enorme quantidade de sítios genômicos que são aberrantemente abertos e atraem ELF1 como resultado da perda de CAF-1", disse Murn. "Nosso estudo aponta ainda para um papel fundamental do ELF1 na definição do destino de várias linhagens de células sanguíneas".

Os pesquisadores da UCR usaram células sanguíneas imaturas derivadas da medula óssea de camundongos e projetadas para crescimento em cultura de tecidos. Eles validaram suas descobertas in vivo usando um modelo de camundongo em colaboração com Andrew Volk, especialista em hematologia do Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati e autor cocorrespondente do estudo.

Em seguida, Cheloufi e seus colegas gostariam de entender o mecanismo pelo qual o CAF-1 preserva o estado da cromatina em locais específicos e se esse processo funciona de maneira diferente em diferentes tipos de células.

"Como uma cidade, o genoma tem sua paisagem com marcos específicos", disse Cheloufi. “Seria interessante saber com que precisão o CAF-1 e outras moléculas sustentam o 'skyline' do genoma. Resolver esse problema também pode nos ajudar a entender como o destino das células pode ser manipulado de maneira preditiva. Dado o papel fundamental do CAF-1 no empacotamento do genoma durante a replicação do DNA, esperamos que ele atue como um guardião geral da identidade celular. Isso se aplicaria, em princípio, a todas as células em divisão em vários tecidos, como células do intestino, pele, medula óssea e até mesmo o cérebro".

 

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