Compreender os mecanismos moleculares que especificam e mantem as identidades de mais de 200 tipos de células do corpo humano ésem daºvida um dos problemas mais fundamentais da biologia molecular e celular, com implicações cra­ticas para o tratamento de doenças humanas. Central para o processo de decisão do destino celular são as células-tronco que residem em cada tecido do corpo.

Quando as células-tronco se dividem, elas tem a nota¡vel capacidade de optar por se autorrenovar - ou seja, fazer uma ca³pia de si mesmas - ou amadurecer em linhagens definidas. Como uma identidade de linhagem especa­fica émantida toda vez que uma canãlula-tronco se divide agora pode ser melhor compreendida graças ao trabalho de uma equipe liderada por bioquímicos da Universidade da Califa³rnia, Riverside.

O estudo liderado por Sihem Cheloufi e Jernej Murn, ambos professores assistentes do Departamento de Bioquímica, mostra como um complexo de protea­nas , chamado fator-1 de montagem da cromatina, ou CAF-1, controla a organização do genoma para manter a fidelidade da linhagem. O relatório aparece hoje na Nature Communications.

Cada vez que uma canãlula se divide , ela precisa criar uma ranãplica de seu genoma osnão apenas sua sequaªncia de DNA, mas também como o DNA éempacotado com protea­nas na cromatina . A cromatina éorganizada em sa­tios gena´micos que são abertos e facilmente acessa­veis ou mais densamente empacotados e menos acessa­veis (ou fechados).

"As identidades de células diferentes dependem muito dos sa­tios do genoma que são mais abertos porque apenas os genes localizados nessas regiaµes podem potencialmente se expressar e se transformar em protea­nas", explicou Cheloufi.

Ela acrescentou que, para manter a identidade celular durante a divisão celular , as localizações da cromatina aberta e fechada, ou "organização da cromatina", devem ser transmitidas fielmente a  nova ranãplica do genoma, uma tarefa amplamente confiada ao CAF-1.

"Para ajudar o CAF-1 a garantir a organização correta da cromatina durante a divisão celular, uma sanãrie de fatores de transcrição são atraa­dos para regiaµes abertas de uma maneira especa­fica da sequaªncia de DNA para servir como marcadores e recrutar ma¡quinas de transcrição para corrigir genes específicos da linhagem, garantindo sua expressão, " ela disse. "Na³s nos perguntamos atéque ponto o CAF-1 énecessa¡rio para manter a organização da cromatina especa­fica da canãlula durante a divisão celular".

Os autores tomaram como paradigma de estudo células sanguíneas imaturas que podem se autorrenovar ou se transformar em neutra³filos, que são células indivisa­veis que apresentam a primeira linha de defesa do nosso corpo contra patógenos. Curiosamente, eles descobriram que o CAF-1 éessencial não apenas para manter a autorrenovação dessas células sanguíneas imaturas, mas também para preservar sua identidade de linhagem. Mesmo uma redução moderada dos na­veis de CAF-1 fez com que as células esquecessem sua identidade e adotassem um esta¡gio de linhagem mista.

"As células-tronco de neutra³filos sem CAF-1 se tornam mais pla¡sticas, coexpressando genes de diferentes linhagens, incluindo os de gla³bulos vermelhos e plaquetas", disse Cheloufi. "Isso émuito intrigante do ponto de vista da biologia do desenvolvimento."

Nonívelmolecular, a equipe descobriu que o CAF-1 normalmente mantanãm locais gena´micos específicos compactados e inacessa­veis a fatores de transcrição específicos, especialmente um chamado ELF1.

"Ao analisar a organização da cromatina, encontramos uma enorme quantidade de sa­tios gena´micos que são aberrantemente abertos e atraem ELF1 como resultado da perda de CAF-1", disse Murn. "Nosso estudo aponta ainda para um papel fundamental do ELF1 na definição do destino de várias linhagens de células sanguíneas".

Os pesquisadores da UCR usaram células sanguíneas imaturas derivadas da medula a³ssea de camundongos e projetadas para crescimento em cultura de tecidos. Eles validaram suas descobertas in vivo usando um modelo de camundongo em colaboração com Andrew Volk, especialista em hematologia do Centro Manãdico do Hospital Infantil de Cincinnati e autor cocorrespondente do estudo.

Em seguida, Cheloufi e seus colegas gostariam de entender o mecanismo pelo qual o CAF-1 preserva o estado da cromatina em locais específicos e se esse processo funciona de maneira diferente em diferentes tipos de células.

"Como uma cidade, o genoma tem sua paisagem com marcos específicos", disse Cheloufi. “Seria interessante saber com que precisão o CAF-1 e outras moléculas sustentam o 'skyline' do genoma. Resolver esse problema também pode nos ajudar a entender como o destino das células pode ser manipulado de maneira preditiva. Dado o papel fundamental do CAF-1 no empacotamento do genoma durante a replicação do DNA, esperamos que ele atue como um guardia£o geral da identidade celular. Isso se aplicaria, em princa­pio, a todas as células em divisão em vários tecidos, como células do intestino, pele, medula a³ssea e atémesmo o cérebro".