As vacinas COVID-19 salvaram pelo menos um milha£o de vidas apenas nos Estados Unidos, mas para muitas pessoas, um medo persistente permanece: se osou quando oseles forem atingidos pelo coronava­rus, quanto ruim sera¡? Eles passara£o com pouco mais do que uma dor de garganta osou isso os sobrecarregara¡ com complicações a longo prazo, talvez atéos empurre a  beira da morte?

Desde que o SARS-CoV-2 começou a invadir o mundo no ini­cio de 2020, o COVID-19 já matou seis milhões de vidas e contando, de acordo com a Organização Mundial da Saúde. E, no entanto, a grande maioria das pessoas que contraa­ram COVID oscerca de 99% dos mais de 500 milhões de casos confirmados ossobreviveram ao contato com a doena§a.

Então, por que algumas pessoas são tão afetadas pelo COVID quando muitos mal são arranhados por ele? A idade e outras condições de saúde aumentam o risco de ficar realmente doente, mas um novo estudo sugere que aqueles que escapam dos piores sintomas também podem ter o equila­brio certo de um tipo de células imunes chamadas macra³fagos.

Os gla³bulos brancos encontrados em todos os tecidos, os macra³fagos osparte de um grupo de células chamadas células mieloides, os guardas do sistema imunológico ossão curadores. Eles são cruciais no reparo de feridas, fluindo para uma lesão para ajudar o corpo a se consertar. Eles também enfrentam invasores, devorando e digerindo qualquer coisa que parea§a não pertencer ao corpo, desde células mortas atébactanãrias nocivas. Esse modo de ataque ajuda a nos manter sauda¡veis, mas também parece ser um fator em casos graves de COVID-19. Crescem as evidaªncias de que muitas mortes por COVID são causadas por uma resposta hiperimune: macra³fagos furiosos atacando não apenas o va­rus, mas também nossos corpos, causando inflamação excessiva e danos ao tecido carda­aco e pulmonar .

Em um estudo publicado no Cell Reports , uma equipe de pesquisadores dos Laborata³rios Nacionais de Doena§as Infecciosas Emergentes da Universidade de Boston (NEIDL) e da Universidade de Princeton analisou por que isso estava acontecendo, examinando o impacto do COVID naqueles que ficam gravemente doentes ose naqueles que não. Ao estudar pulmaµes que parecem desviar facilmente do SARS-CoV-2 ou se recuperar rapidamente da infecção, eles encontraram um conjunto de genes que determinam se as células imunola³gicas montam uma defesa sãolida osou se tornam desonestas e colocam alguém em um ventilador. As descobertas podem ajudar os esforços para desenvolver novos medicamentos que melhorem o sistema imunológico para enfrentar o va­rus.

“Se vocêpuder entender por que a maioria das pessoas estãoprotegida contra o COVID e como seu corpo as protege, então vocêpoderia aproveitar esse conhecimento para desenvolver terapias e outros avanços”, diz Florian Douam, professor assistente de microbiologia da Faculdade de Medicina da BU que coletou o estudar.

Apa³s dois anos de doença e coleta de amostras, muitos cientistas sabem sobre como o SARS-CoV-2 étransmitido e como nossos corpos reagem quando o recebemos osmas também hámuita coisa que eles não entendem. Pegue os pulmaµes: sabemos que o COVID-19 pode deixar os pulmaµes cheios de la­quido e inflamados, a s vezes marcados pela sepse. Mas a maior parte do que se sabe sobre o COVID nos pulmaµes éimpulsionado por amostras colhidas daqueles que morreram da doença osnão daqueles que sobreviveram.

"Vocaª são pode acessar o pulma£o quando o paciente morre", diz Douam, que trabalha no NEIDL. "Vocaª obviamente não pode pegar alguém que teve uma doença leve e dizer: 'Oh, me daª seu pulma£o.' Em contraste com amostras de auta³psias pulmonares de pacientes doentes, os pulmaµes de pacientes mais leves ou assintoma¡ticos são muito mais difa­ceis de acessar. Quando vocêtem o pulma£o doente, obtanãm um instanta¢neo da doença em esta¡gio final."

Para contornar esse desafio, Douam e a equipe de pesquisa desenvolveram um novo modelo osum camundongo enxertado com tecido pulmonar humano e reforçado com um sistema imunológico humano derivado de células-tronco ospara monitorar os diferentes esta¡gios da infecção por SARS-CoV-2 e COVID-19. 19 doena§a. Douam diz que camundongos com tecido pulmonar humano, mas sem o sistema imunológico humano, não reagem bem a  infecção osos tecidos pulmonares são danificados de maneira semelhante a s pessoas com um caso grave da doena§a. Mas quando eles estudaram camundongos que também tinham um sistema imunológico humanizado, foi diferente. "Quase não va­amos va­rus nos pulmaµes", diz ele. "O pulma£o estava protegido. Então fizemos a pergunta: 'Por que o pulma£o estãoprotegido?' E foi aqui que encontramos os macra³fagos."

De acordo com Devin Kenney, um Ph.D. estudante do laboratório de Douam e principal autor do artigo mais recente, uma assinatura dos pulmaµes que foram mais severamente impactados pelo COVID foi a falta de diversidade de macra³fagos. Eles eram dominados por um macra³fago pra³-inflamata³rio osas células que geralmente respondem a va­rus e bactanãrias oschamado M1.

"Parece que eles conduzem essa resposta hiper-inflamata³ria", diz Kenney, "e isso leva a um estado de doença mais grave".

Por outro lado, os sistemas imunológicos que se misturaram com mais células que normalmente ajudam no reparo de feridas osM2 ou macra³fagos reguladores osse saa­ram melhor.

“Se vocêtem uma população de macra³fagos mais diversificada que possui macra³fagos regulata³rios e inflamata³rios, vocêpode regular de forma mais eficaz os sinais que conduzem as respostas antivirais, desligando-os quando apropriado”, diz ele. “Então, o sistema imunológico pode eliminar o va­rus muito rapidamente, proteger o tecido”.

Os pesquisadores vincularam essa resposta antiviral positiva a um conjunto de 11 genes que chamaram de "genes que definem a proteção". Em casos de resistência efetiva, esses genes estavam trabalhando mais, ou o que éconhecido como superregulação.

“Agora sabemos não apenas que os macra³fagos podem promover proteção no tecido pulmonar ”, diz Douam. "Tambanãm conhecemos o conjunto-chave de genes que esses macra³fagos precisam expressar para proteger o pulma£o".

O que eles ainda não sabem épor que algumas pessoas podem colocar uma mistura diversificada de macra³fagos para funcionar enquanto outras não. Isso éum alvo para estudos futuros.

"O que estamos fazendo aqui érealmente a montante", diz Douam. “Se vocêpuder gerar conhecimento e entender melhor os processos moleculares que impulsionam a proteção pulmonar do COVID-19, depois de obter essa imagem abrangente realmente boa do que estãoacontecendo, podera¡ comea§ar a projetar possa­veis estratanãgias de imunoterapia”.

E esse éo objetivo final deste trabalho. Saber que alguns genes são cra­ticos na luta contra o COVID oferece novos alvos potenciais para medicamentos. Com novas variantes de coronava­rus surgindo e se enraizando rapidamente, diz Douam, éimportante que os cientistas encontrem alternativas aos medicamentos que visam o pra³prio va­rus.

“O va­rus, com o tempo, pode comea§ar a escapar desses tipos de drogas”, diz ele. “Nãoéo va­rus em si que o deixa gravemente doente, éuma reação exagerada do sistema imunológico”.

Encontrar medicamentos que ajudem os pacientes a ter uma resposta imune mais equilibrada pode “complementar a estratanãgia antiviral”.