Uma equipe de pesquisadores da UC Davis identificou uma protea­na no núcleo da canãlula cancerosa como um agente crítico que mantanãm o herpesva­rus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV) adormecido e não detectado pelo sistema imunológico do corpo. O va­rus, da mesma familia do va­rus Epstein-Barr, estãoligado a  doença de Castleman relacionada a  AIDS e a vários ca¢nceres, como o sarcoma de Kaposi e o linfoma de efusão prima¡ria.

O número de pessoas infectadas com o va­rus varia em todo o mundo. Menos de 10% das pessoas nos EUA estãoinfectadas com KSHV, em comparação com 50% da população em algumas partes da áfrica. Nem todos com KSHV desenvolvera£o o sarcoma de Kaposi. Aqueles que o fazem geralmente tem um sistema imunológico enfraquecido devido a  infecção pelo HIV, transplante de órgãos, idade avana§ada ou outros fatores.

A introdução de antirretrovirais para controlar o HIV reduziu significativamente a prevalaªncia do sarcoma de Kaposi relacionado a  AIDS nospaíses ocidentais; no entanto, na áfrica subsaariana, a doença continua a ter um prognóstico ruim.

Quando o va­rus entra em uma canãlula humana , causa uma infecção oculta no núcleo. Durante este esta¡gio, o va­rus estãose prendendo a partes dos cromossomos da canãlula e não produzindo descendentes virais.

Um estudo publicado no Cell Reports analisou o switch latente-la­tico do KSHV, um processo no qual o va­rus sai de seu estado de dormaªncia para se replicar na canãlula hospedeira . Essa fase de replicação, chamada de ciclo la­tico, termina com a desintegração da canãlula e a liberação dos va­rus, infectando as células vizinhas.

“O va­rus gosta de ficar em silaªncio o maior tempo possí­vel para evitar ser detectado pelo sistema imunológico do corpo”, disse Yoshihiro Izumiya, autor saªnior do estudo. Izumiya éprofessora do Departamento de Dermatologia e diretora do Programa de Malignidades Associadas a Pata³genos e Virais do UC Davis Comprehensive Cancer Center.

Os pesquisadores queriam descobrir os mecanismos por trás dessa mudança la­tica latente e o papel que o ambiente da canãlula hospedeira desempenhava nesse processo.

“Onde o va­rus se prende a  canãlula hospedeira, como ele consegue permanecer adormecido e o que desencadeia sua ativação foram quebra-cabea§as muito emocionantes e importantes para resolver”, disse Izumiya.

O estudo identificou onde o genoma do va­rus pode ser encontrado no genoma do hospedeiro .

Izumiya e sua equipe usaram os manãtodos Capture Hi-C e DNA FISH para perfilar e analisar interações cromossa´micas em três linhagens de células cancera­genas naturalmente infectadas com KSHV. Eles localizaram os locais de ancoragem preferidos do va­rus dentro dos cromossomos do hospedeiro. Os padraµes de ligação, semelhantes entre as três linhagens de células cancerosas , mostraram um ecossistema nuclear que pode atrair e ajudar a manter o va­rus em sua forma silenciosa.

A equipe também descobriu que o CHD4 (protea­na 4 de ligação ao DNA da helicase de cromodoma­nio) se liga aos elementos gena´micos do va­rus. CHD4, uma protea­na nos cromossomos da canãlula hospedeira, suprime o trabalho do gene responsável pela replicação viral . O estudo mostrou que o CHD4 éum regulador chave da chave de lataªncia-la­tica do KSHV.

"O local onde o genoma do va­rus se liga ao cromossomo hospedeiro não éaleata³rio", disse Ashish Kumar, pesquisador de pa³s-doutorado no Izumiya Lab e primeiro autor do artigo. "Sem ter protea­na CHD4 enriquecida, o va­rus comea§a a se replicar, chutando em um modo destrutivo de células. Para o va­rus selecionar CHD4 entre muitas outras protea­nas hospedeiras, CHD4 deve desempenhar um papel aºnico e importante nas células hospedeiras."

O estudo de va­rus, conhecido como virologia, pode ajudar a identificar protea­nas celulares essenciais para a homeostase celular. Ao longo de milhões de anos, o genoma do va­rus se desenvolveu para codificar ou montar um pequeno número de protea­nas muito eficientes. Essas protea­nas se conectam estrategicamente a s protea­nas da canãlula hospedeira para manter a cromatina viral dormente e impactar a função de supressão tumoral da canãlula hospedeira.

"Usamos a virologia como um ponto de entrada para esclarecer a função do CHD4 na regulação do gene em geral. Durante a coevolução va­rus-hospedeiro, o KSHV aprendeu habilmente a sequestrar protea­nas do hospedeiro que podem ajudar a manter o gene responsável pela replicação viral adormecido".

Os pesquisadores descobriram uma protea­na viral que afeta a função CHD4. Eles apontaram para o potencial de usar a sequaªncia de protea­nas virais como ponto de partida para criar inibidores que regulam a função de CHD4. Como o CHD4 éfundamental para o crescimento de células cancera­genas em muitos tipos diferentes de ca¢ncer, eles esperam que seu trabalho informe o desenvolvimento da terapia do ca¢ncer, utilizando essa interação va­rus-hospedeiro.