Saúde

Descoberta de proteína celular que mantém o herpesvírus do sarcoma de Kaposi inativo
O vírus, da mesma família do vírus Epstein-Barr, está ligado à doença de Castleman relacionada à AIDS e a vários cânceres, como o sarcoma de Kaposi e o linfoma de efusão primária.
Por UC Davis - 11/05/2022


Domínio público

Uma equipe de pesquisadores da UC Davis identificou uma proteína no núcleo da célula cancerosa como um agente crítico que mantém o herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV) adormecido e não detectado pelo sistema imunológico do corpo. O vírus, da mesma família do vírus Epstein-Barr, está ligado à doença de Castleman relacionada à AIDS e a vários cânceres, como o sarcoma de Kaposi e o linfoma de efusão primária.

O número de pessoas infectadas com o vírus varia em todo o mundo. Menos de 10% das pessoas nos EUA estão infectadas com KSHV, em comparação com 50% da população em algumas partes da África. Nem todos com KSHV desenvolverão o sarcoma de Kaposi. Aqueles que o fazem geralmente têm um sistema imunológico enfraquecido devido à infecção pelo HIV, transplante de órgãos, idade avançada ou outros fatores.

A introdução de antirretrovirais para controlar o HIV reduziu significativamente a prevalência do sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS nos países ocidentais; no entanto, na África subsaariana, a doença continua a ter um prognóstico ruim.

O que mantém o herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi inativo?

Quando o vírus entra em uma célula humana , causa uma infecção oculta no núcleo. Durante este estágio, o vírus está se prendendo a partes dos cromossomos da célula e não produzindo descendentes virais.

Um estudo publicado no Cell Reports analisou o switch latente-lítico do KSHV, um processo no qual o vírus sai de seu estado de dormência para se replicar na célula hospedeira . Essa fase de replicação, chamada de ciclo lítico, termina com a desintegração da célula e a liberação dos vírus, infectando as células vizinhas.

“O vírus gosta de ficar em silêncio o maior tempo possível para evitar ser detectado pelo sistema imunológico do corpo”, disse Yoshihiro Izumiya, autor sênior do estudo. Izumiya é professora do Departamento de Dermatologia e diretora do Programa de Malignidades Associadas a Patógenos e Virais do UC Davis Comprehensive Cancer Center.

Os pesquisadores queriam descobrir os mecanismos por trás dessa mudança lítica latente e o papel que o ambiente da célula hospedeira desempenhava nesse processo.

“Onde o vírus se prende à célula hospedeira, como ele consegue permanecer adormecido e o que desencadeia sua ativação foram quebra-cabeças muito emocionantes e importantes para resolver”, disse Izumiya.

Encontrar o ecossistema preferido para o vírus permanecer inativo

O estudo identificou onde o genoma do vírus pode ser encontrado no genoma do hospedeiro .
 
Izumiya e sua equipe usaram os métodos Capture Hi-C e DNA FISH para perfilar e analisar interações cromossômicas em três linhagens de células cancerígenas naturalmente infectadas com KSHV. Eles localizaram os locais de ancoragem preferidos do vírus dentro dos cromossomos do hospedeiro. Os padrões de ligação, semelhantes entre as três linhagens de células cancerosas , mostraram um ecossistema nuclear que pode atrair e ajudar a manter o vírus em sua forma silenciosa.

A equipe também descobriu que o CHD4 (proteína 4 de ligação ao DNA da helicase de cromodomínio) se liga aos elementos genômicos do vírus. CHD4, uma proteína nos cromossomos da célula hospedeira, suprime o trabalho do gene responsável pela replicação viral . O estudo mostrou que o CHD4 é um regulador chave da chave de latência-lítica do KSHV.

"O local onde o genoma do vírus se liga ao cromossomo hospedeiro não é aleatório", disse Ashish Kumar, pesquisador de pós-doutorado no Izumiya Lab e primeiro autor do artigo. "Sem ter proteína CHD4 enriquecida, o vírus começa a se replicar, chutando em um modo destrutivo de células. Para o vírus selecionar CHD4 entre muitas outras proteínas hospedeiras, CHD4 deve desempenhar um papel único e importante nas células hospedeiras."

A evolução molda a ligação estratégica da proteína viral ao hospedeiro

O estudo de vírus, conhecido como virologia, pode ajudar a identificar proteínas celulares essenciais para a homeostase celular. Ao longo de milhões de anos, o genoma do vírus se desenvolveu para codificar ou montar um pequeno número de proteínas muito eficientes. Essas proteínas se conectam estrategicamente às proteínas da célula hospedeira para manter a cromatina viral dormente e impactar a função de supressão tumoral da célula hospedeira.

"Usamos a virologia como um ponto de entrada para esclarecer a função do CHD4 na regulação do gene em geral. Durante a coevolução vírus-hospedeiro, o KSHV aprendeu habilmente a sequestrar proteínas do hospedeiro que podem ajudar a manter o gene responsável pela replicação viral adormecido".

Os pesquisadores descobriram uma proteína viral que afeta a função CHD4. Eles apontaram para o potencial de usar a sequência de proteínas virais como ponto de partida para criar inibidores que regulam a função de CHD4. Como o CHD4 é fundamental para o crescimento de células cancerígenas em muitos tipos diferentes de câncer, eles esperam que seu trabalho informe o desenvolvimento da terapia do câncer, utilizando essa interação vírus-hospedeiro.

 

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