Em um pouco de pesquisa de "engenharia reversa" usando tecidos cerebrais de cinco pessoas que morreram com a doença de Alzheimer, pesquisadores da Johns Hopkins Medicine dizem que descobriram que uma molanãcula de açúcar especial pode desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da doença de Alzheimer. Se mais pesquisas confirmarem a descoberta, a molanãcula, conhecida como glicano, podera¡ servir como um novo alvo para testes de diagnóstico precoce, tratamentos e talvez prevenção da doença de Alzheimer, dizem os pesquisadores.

O estudo foi publicado online em 20 de abril no Journal of Biological Chemistry .

A doença de Alzheimer éa forma mais comum de demaªncia nos Estados Unidos. Afetando cerca de 5,8 milhões de americanos, o distaºrbio progressivo ocorre quando as células nervosas do cérebro morrem devido ao acaºmulo de formas nocivas de protea­nas chamadas amila³ide e tau.

Limpar as formas causadoras de doenças de amila³ide e tau éo trabalho das células imunola³gicas do cérebro , chamadas microglia. Estudos anteriores descobriram que quando a limpeza éprejudicada, a doença de Alzheimer émais prova¡vel de ocorrer. Em algumas pessoas, isso écausado por uma superabunda¢ncia de um receptor nas células da microglia, chamado CD33.

"Os receptores não são ativos por conta própria. Algo precisa se conectar com eles para impedir a microglia de limpar essas protea­nas ta³xicas no cérebro", diz Ronald Schnaar, Ph.D., professor de farmacologia John Jacob Abel na Johns Hopkins University School. de Medicina e diretor do laboratório que liderou o estudo.

Estudos anteriores dos pesquisadores mostraram que, para o CD33, essas moléculas "conectoras" são açúcares especiais. Conhecidas pelos cientistas como glicanos, essas moléculas são transportadas pela canãlula por protea­nas especializadas que as ajudam a encontrar seus receptores apropriados. A combinação protea­na - glicano échamada de glicoprotea­na .

Em uma tentativa de descobrir qual glicoprotea­na especa­fica se conecta ao CD33, a equipe de pesquisa de Schnaar obteve tecido cerebral de cinco pessoas que morreram de doença de Alzheimer e de cinco pessoas que morreram de outras causas do Johns Hopkins Alzheimer's Disease Research Center. Entre os muitos milhares de glicoprotea­nas que eles coletaram dos tecidos cerebrais, apenas uma estava conectada ao CD33.

Para identificar essa misteriosa glicoprotea­na, os pesquisadores primeiro precisavam separa¡-la das outras glicoprotea­nas cerebrais. Como era o aºnico no cérebro que se ligava ao CD33, eles usaram esse recurso para "pega¡-lo" e separa¡-lo.

Os glicanos são compostos de vários blocos de construção de açúcar que influenciam as interações da molanãcula. Tais açúcares podem ser identificados por suas partes componentes. Os pesquisadores usaram ferramentas químicas para desconstruir o glicano passo a passo, estabelecendo a identidade e a ordem de seus blocos de construção. Os pesquisadores identificaram a porção glicana da glicoprotea­na como sulfato de queratan sialilado.

Em seguida, os pesquisadores determinaram a identidade do componente proteico tirando sua "impressão digital" usando espectroscopia de massa, que identifica os blocos de construção das protea­nas. Ao comparar a composição molecular da protea­na com um banco de dados de estruturas de protea­nas conhecidas, a equipe de pesquisa foi capaz de concluir que a porção proteica da glicoprotea­na era o receptor tirosina fosfatase (RPTP) zeta.

Os pesquisadores nomearam a estrutura de glicoprotea­na combinada RPTP zeta S3L.

O grupo já havia encontrado a mesma "assinatura" de glicano em uma protea­na que controla as respostas alanãrgicas nas vias aanãreas e que a interrupção do glicano amortecia as respostas alanãrgicas em camundongos.

"Suspeitamos que a assinatura de glicano realizada no RPTP zeta pode ter um papel semelhante na desativação da microglia atravanãs do CD33", diz Anabel Gonzalez-Gil Alvarenga, Ph.D., pa³s-doutoranda no laboratório Schnaar e primeira autora do estudo.

Outros experimentos mostraram que o tecido cerebral das cinco pessoas que morreram com a doença de Alzheimer tinha duas vezes mais RPTP zeta S3L do que os doadores que não tinham a doena§a. Isso implica que essa glicoprotea­na pode estar se conectando com mais receptores CD33 do que um cérebro sauda¡vel, limitando a capacidade do cérebro de limpar protea­nas nocivas.

"Identificar esta glicoprotea­na única fornece um passo para encontrar novos alvos de drogas e diagnósticos potencialmente precoces para a doença de Alzheimer", diz Gonzalez-Gil.

Em seguida, os pesquisadores planejam estudar mais a estrutura do RPTP zeta S3L para determinar como seus glicanos anexados da£o a  glicoprotea­na sua capacidade única de interagir com o CD33.