A doença de Parkinson émais conhecida como um distaºrbio do movimento. Os pacientes muitas vezes experimentam tremores, perda de equila­brio e dificuldade em iniciar o movimento. A doença também tem sintomas menos conhecidos que não são motores, incluindo depressão.

Em um estudo de uma pequena regia£o do ta¡lamo, os neurocientistas do MIT já identificaram três circuitos distintos que influenciam o desenvolvimento de sintomas motores e não motores do Parkinson. Além disso, eles descobriram que, manipulando esses circuitos, eles poderiam reverter os sintomas de Parkinson em camundongos.

As descobertas sugerem que esses circuitos podem ser bons alvos para novos medicamentos que podem ajudar a combater muitos dos sintomas da doença de Parkinson, dizem os pesquisadores.

“Sabemos que o ta¡lamo éimportante na doença de Parkinson, mas uma questão-chave écomo vocêpode montar um circuito que possa explicar muitas coisas diferentes que acontecem na doença de Parkinson. Compreender os diferentes sintomas em umnívelde circuito pode ajudar a nos guiar no desenvolvimento de melhores terapaªuticas”, diz Guoping Feng, professor de James W. e Patricia T. Poitras em Ciências do Canãrebro e Cognitivas no MIT, membro do Broad Institute of Harvard e MIT e diretor associado do McGovern Institute for Brain Research no MIT.

Feng éo autor saªnior do estudo, que aparece hoje na Nature . Ying Zhang, bolsista de pa³s-doutorado J. Douglas Tan no Instituto McGovern, e Dheeraj Roy, bolsista NIH K99 e bolsista McGovern no Broad Institute, são os principais autores do artigo.

O ta¡lamo consiste em várias regiaµes diferentes que desempenham uma variedade de funções. Muitos deles, incluindo o ta¡lamo parafascicular (PF), ajudam a controlar o movimento. A degeneração dessas estruturas éfrequentemente observada em pacientes com doença de Parkinson, o que se acredita contribuir para seus sintomas motores.

Neste estudo, a equipe do MIT tentou rastrear como o ta¡lamo PF estãoconectado a outras regiaµes do cérebro, na esperana§a de aprender mais sobre suas funções. Eles descobriram que os neura´nios do ta¡lamo PF se projetam para três partes diferentes dos ga¢nglios da base, um conjunto de estruturas envolvidas no controle motor e outras funções: o puta¢men caudado (CPu), o núcleo subtala¢mico (STN) e o núcleo accumbens (NAc). ).

“Comea§amos mostrando esses circuitos diferentes e demonstramos que eles não se sobrepaµem, o que sugere fortemente que eles tem funções distintas”, diz Roy.

Outros estudos revelaram essas funções. O circuito que se projeta para a CPU parece estar envolvido na locomoção geral, e funciona para amortecer o movimento. Quando os pesquisadores inibiram esse circuito, os camundongos passaram mais tempo se movendo pela gaiola em que estavam.

O circuito que se estende atéo STN, por outro lado, éimportante para o aprendizado motor osa capacidade de aprender uma nova habilidade motora por meio da prática . Os pesquisadores descobriram que esse circuito énecessa¡rio para uma tarefa em que os ratos aprendem a se equilibrar em uma haste que gira com velocidade crescente.

Por fim, os pesquisadores descobriram que, diferentemente dos demais, o circuito que conecta o ta¡lamo PF ao NAc não estãoenvolvido na atividade motora. Em vez disso, parece estar ligado a  motivação. A inibição desse circuito gera comportamentos semelhantes a  depressão em camundongos sauda¡veis, e eles não va£o mais buscar uma recompensa como águacom açúcar.

Uma vez que os pesquisadores estabeleceram as funções desses três circuitos, eles decidiram explorar como eles podem ser afetados na doença de Parkinson. Para fazer isso, eles usaram um modelo de rato de Parkinson, no qual os neura´nios produtores de dopamina no mesencanãfalo são perdidos.

Eles descobriram que neste modelo de Parkinson, a conexão entre o ta¡lamo PF e o CPu foi aprimorada, e isso levou a uma diminuição no movimento geral. Além disso, as conexões do ta¡lamo PF ao STN foram enfraquecidas, o que tornou mais difa­cil para os camundongos aprenderem a tarefa de aceleração da haste.

Por fim, os pesquisadores mostraram que no modelo de Parkinson, as conexões do ta¡lamo PF ao NAc também foram interrompidas, e isso levou a sintomas semelhantes a  depressão nos camundongos, incluindo perda de motivação.

Usando quimiogenanãtica ou optogenanãtica, que lhes permite controlar a atividade neuronal com uma droga ou luz, os pesquisadores descobriram que poderiam manipular cada um desses três circuitos e, ao fazaª-lo, reverter cada conjunto de sintomas de Parkinson. Então, eles decidiram procurar alvos moleculares que pudessem ser “droga¡veis” e descobriram que cada uma das três regiaµes do ta¡lamo PF tem células que expressam diferentes tipos de receptores colinanãrgicos, que são ativados pelo neurotransmissor acetilcolina. Ao bloquear ou ativar esses receptores, dependendo do circuito, eles também conseguiram reverter os sintomas do Parkinson.

“Encontramos três receptores colinanãrgicos distintos que podem ser expressos nesses três circuitos de FP diferentes e, se usarmos antagonistas ou agonistas para modular essas três populações de FP diferentes, podemos resgatar o movimento, o aprendizado motor e também o comportamento semelhante a  depressão em camundongos com DP ”, diz Zhang.

Os pacientes de Parkinson são geralmente tratados com L-dopa, um precursor da dopamina. Embora essa droga ajude os pacientes a recuperar o controle motor, ela não ajuda no aprendizado motor ou em quaisquer sintomas não motores e, com o tempo, os pacientes se tornam resistentes a ela.

Os pesquisadores esperam que os circuitos que caracterizaram neste estudo possam ser alvos de novas terapias de Parkinson. Os tipos de neura´nios que eles identificaram nos circuitos do cérebro de camundongos também são encontrados no cérebro de primatas não humanos, e os pesquisadores agora estãousando o sequenciamento de RNA para encontrar genes que são expressos especificamente nessas células.

“A tecnologia de sequenciamento de RNA nos permitira¡ fazer uma análise molecular muito mais detalhada de uma maneira especa­fica do tipo de canãlula”, diz Feng. “Pode haver melhores alvos droga¡veis ​​nessas células e, uma vez que vocêconhea§a os tipos específicos de células que deseja modular, podera¡ identificar todos os tipos de alvos potenciais nelas”.

A pesquisa foi financiada, em parte, pelo K. Lisa Yang e Hock E. Tan Center for Molecular Therapeutics in Neuroscience no MIT, o Stanley Center for Psychiatric Research no Broad Institute, o James and Patricia Poitras Center for Psychiatric Disorders Research no MIT, o National Institutes of Health BRAIN Initiative e o National Institute of Mental Health.