Todos os anos, especialistas em saúde global se deparam com uma decisão de alto risco: quais cepas de influenza devem ser incluídas na próxima vacina sazonal? A escolha deve ser feita com meses de antecedência, muito antes do início da temporada de gripe, e muitas vezes pode parecer uma corrida contra o relógio. Se as cepas selecionadas corresponderem às que circulam, a vacina provavelmente será altamente eficaz. Mas se a previsão estiver errada, a proteção pode cair significativamente, levando a doenças (potencialmente evitáveis) e sobrecarregando os sistemas de saúde.

Esse desafio tornou-se ainda mais familiar para os cientistas durante a pandemia de Covid-19. Lembre-se da época (e de tempos em tempos) em que novas variantes surgiram justamente quando as vacinas estavam sendo lançadas. A gripe se comporta como uma prima semelhante e turbulenta, sofrendo mutações constantes e imprevisíveis. Isso dificulta a liderança e, portanto, a criação de vacinas que permaneçam protetoras.

Para reduzir essa incerteza, cientistas do Laboratório de Ciência da Computação e Inteligência Artificial (CSAIL) do MIT e da Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizado de Máquina em Saúde do MIT se propuseram a tornar a seleção de vacinas mais precisa e menos dependente de suposições. Eles criaram um sistema de IA chamado VaxSeer, projetado para prever cepas de gripe dominantes e identificar as vacinas candidatas mais protetoras com meses de antecedência. A ferramenta utiliza modelos de aprendizado profundo treinados com décadas de sequências virais e resultados de testes de laboratório para simular como o vírus da gripe pode evoluir e como as vacinas responderão.

Modelos tradicionais de evolução frequentemente analisam o efeito de mutações em aminoácidos individuais de forma independente. "O VaxSeer adota um modelo de linguagem proteica abrangente para aprender a relação entre a dominância e os efeitos combinatórios das mutações", explica Wenxian Shi, doutoranda no Departamento de Engenharia Elétrica e Ciência da Computação do MIT, pesquisadora do CSAIL e autora principal de um novo artigo sobre o trabalho. "Ao contrário dos modelos de linguagem proteica existentes, que pressupõem uma distribuição estática de variantes virais, modelamos mudanças dinâmicas de dominância, tornando-o mais adequado para vírus em rápida evolução, como o da gripe."

Um relatório de acesso aberto sobre o estudo foi publicado hoje na Nature Medicine.

O VaxSeer possui dois mecanismos principais de previsão: um que estima a probabilidade de disseminação de cada cepa viral (dominância) e outro que estima a eficácia de uma vacina na neutralização dessa cepa (antigenicidade). Juntos, eles produzem uma pontuação de cobertura prevista: uma medida prospectiva da probabilidade de uma determinada vacina atuar contra vírus futuros.

A escala da pontuação pode variar de um negativo infinito a 0. Quanto mais próxima de 0 a pontuação, melhor a correspondência antigênica das cepas da vacina com os vírus circulantes. (Você pode imaginar isso como o negativo de algum tipo de "distância".)

Em um estudo retrospectivo de 10 anos, os pesquisadores compararam as recomendações da VaxSeer com as da Organização Mundial da Saúde (OMS) para dois subtipos principais de gripe: A/H3N2 e A/H1N1. Para a A/H3N2, as escolhas da VaxSeer superaram as da OMS em nove das 10 temporadas, com base em pontuações de cobertura empírica retrospectivas (uma métrica substituta da eficácia da vacina, calculada a partir da dominância observada em temporadas anteriores e dos resultados experimentais de testes de HIV). A equipe utilizou isso para avaliar as seleções de vacinas, visto que a eficácia só está disponível para vacinas efetivamente administradas à população. 

Para o A/H1N1, o modelo superou ou igualou a OMS em seis de 10 temporadas. Em um caso notável, para a temporada de gripe de 2016, a VaxSeer identificou uma cepa que só foi escolhida pela OMS no ano seguinte. As previsões do modelo também mostraram forte correlação com estimativas de eficácia de vacinas em situações reais, conforme relatado pelo CDC, pela Rede de Vigilância de Praticantes Sentinela do Canadá e pelo programa I-MOVE da Europa. As pontuações de cobertura previstas pela VaxSeer estavam estreitamente alinhadas com os dados de saúde pública sobre doenças relacionadas à gripe e consultas médicas prevenidas pela vacinação.

Então, como exatamente o VaxSeer interpreta todos esses dados? Intuitivamente, o modelo primeiro estima a rapidez com que uma cepa viral se espalha ao longo do tempo usando um modelo de linguagem proteica e, em seguida, determina sua dominância considerando a competição entre diferentes cepas.

Após o modelo calcular seus insights, eles são inseridos em uma estrutura matemática baseada em equações diferenciais ordinárias para simular a disseminação viral ao longo do tempo. Para a antigenicidade, o sistema estima o desempenho de uma determinada cepa vacinal em um teste de laboratório comum chamado ensaio de inibição da hemaglutinação. Este ensaio mede a eficácia com que os anticorpos conseguem inibir a ligação do vírus às hemácias humanas, um indicador amplamente utilizado para a correspondência antigênica/antigenicidade. 

“Ao modelar como os vírus evoluem e como as vacinas interagem com eles, ferramentas de IA como o VaxSeer podem ajudar as autoridades de saúde a tomar decisões melhores e mais rápidas — e ficar um passo à frente na corrida entre infecção e imunidade”, diz Shi. 

Atualmente, o VaxSeer concentra-se apenas na proteína HA (hemaglutinina) do vírus da gripe, o principal antígeno da gripe. Versões futuras poderão incorporar outras proteínas, como a NA (neuraminidase), e fatores como histórico imunológico, restrições de fabricação ou níveis de dosagem. A aplicação do sistema a outros vírus também exigiria conjuntos de dados amplos e de alta qualidade que acompanhassem tanto a evolução viral quanto as respostas imunológicas — dados que nem sempre estão disponíveis publicamente. A equipe, no entanto, está atualmente trabalhando em métodos que possam prever a evolução viral em regimes com poucos dados, com base nas relações entre famílias virais.

“Dada a velocidade da evolução viral, o desenvolvimento terapêutico atual frequentemente fica para trás. O VaxSeer é a nossa tentativa de nos atualizar”, afirma Regina Barzilay, Professora Emérita de IA e Saúde da Escola de Engenharia do MIT, líder de IA da Clínica Jameel e pesquisadora principal do CSAIL. 

“Este artigo é impressionante, mas o que talvez me entusiasme ainda mais é o trabalho contínuo da equipe na previsão da evolução viral em cenários com poucos dados”, afirma o Professor Assistente Jon Stokes, do Departamento de Bioquímica e Ciências Biomédicas da Universidade McMaster em Hamilton, Ontário. “As implicações vão muito além da gripe. Imagine ser capaz de antecipar como bactérias resistentes a antibióticos ou cânceres resistentes a medicamentos podem evoluir, ambos capazes de se adaptar rapidamente. Esse tipo de modelagem preditiva abre uma nova e poderosa maneira de pensar sobre como as doenças mudam, dando-nos a oportunidade de estar um passo à frente e projetar intervenções clínicas antes que a fuga se torne um grande problema.”

Shi e Barzilay escreveram o artigo com o pós-doutorado do MIT CSAIL, Jeremy Wohlwend (16), MEng (17), PhD (25), e o recente afiliado do CSAIL, Menghua Wu (19), MEng (20), PhD (25). O trabalho deles foi parcialmente financiado pela Agência de Redução de Ameaças de Defesa dos EUA e pela Clínica Jameel do MIT.