Pesquisadores da Universidade de Toronto mostraram que uma enzima chamada RNA polimerase (Pol) II impulsiona a geração dos blocos de construção dos ribossomos, as ma¡quinas moleculares que fabricam todas as protea­nas nas células com base no ca³digo genanãtico.

A descoberta revela uma função anteriormente desconhecida para a enzima no nuclanãolo, o local de fabricação do ribossomo dentro das células humanas, onde a enzima não havia sido vista antes. Pol II éuma das três polimerases de RNA que, juntas, permitem que as células transfiram informações genanãticas do DNA para o RNA e depois para as protea­nas.

"Nosso estudo redefine a divisão do trabalho entre as três principais polimerases de RNA, identificando a Pol II como um fator importante no controle de organizações nucleolares subjacentes a  sa­ntese de protea­nas", disse Karim Mekhail, professor de medicina laboratorial e patobiologia na Universidade de Stanford. "Ele também fornece uma ferramenta para outros pesquisadores interrogarem a função de certas estruturas de a¡cidos nuclanãicos de maneira mais precisa no genoma".

A revista Nature publicou os resultados hoje.

Mekhail e seus colegas descobriram que, dentro do nuclanãolo, Pol II permite a expressão de genes de RNA ribossa´mico - um passo fundamental na criação de ribossomos, complexos moleculares essenciais que produzem protea­nas em todas as células. Eles demonstraram que Pol II gera loops R - estruturas ha­bridas de DNA-RNA - que protegem diretamente os genes de RNA ribossa´mico de desreguladores moleculares chamados RNAs intergaªnicos não-codificadores dos sentidos (ou sincRNAs).

Esses disruptores são produzidos por Pol I em seqa¼aªncias intergaªnicas de DNA não codificantes de protea­nas entre genes e se tornam mais ativos em várias condições: interrupção de Pol II, sob estresse ambiental e no sarcoma de Ewing.

"O Pol II freia o Pol I e ​​evita que os RNAs sinc 'afundem' o nuclanãolo", disse Mekhail, que ocupa a cadeira de pesquisa do Canada¡ na Spatial Genome Organization. "Foi assim que unimos o nome e a ação dos disruptores em nossas discussaµes sobre este trabalho".

Mekhail e sua equipe desenvolveram uma nova tecnologia para testar a função dos laa§os R em locais específicos nos cromossomos, que eles apelidaram de sistema 'laser vermelho'. "A ferramenta existente no campo obliteraria os loops R em todo o genoma, mas quera­amos testar a função dos loops R associados a um determinado locus genanãtico", disse Mekhail. "Conseguimos transformar uma tecnologia antiga em um moderno ma­ssil guiado a laser, que ainda estamos trabalhando para melhorar".

Dois estudantes da Universidade de T foram co-autores principais do estudo - Karan (Josh) Abraham e Negin Khosraviani - e Mekhail disseram que fizeram contribuições excepcionais e complementares a  pesquisa.

Abraham éMD / Ph.D. aluno que começou a trabalhar no projeto em 2014. "Eu continuei esse trabalho observando o enriquecimento de Pol II nos genes do DNA ribossa´mico no nuclanãolo, o que foi convincente", disse Abraham, que terminara¡ seu treinamento médico no pra³ximo ano. "Cabe a cada cientista desafiar os modelos existentes, caso as evidaªncias apoiem ​​uma alternativa."

Khosraviani éuma aluna de doutorado que ingressou no laboratório em 2018 e disse que o trabalho em equipe e o gerenciamento de tempo são cra­ticos. "Nãopodera­amos concluir esta pesquisa sem a ajuda e a dedicação de todo o nosso laboratório. A coordenação com colaboradores locais e internacionais também foi essencial", disse ela.

A equipe de Mekhail trabalhou com colegas de todo opaís e hospitais afiliados no estudo e com colaboradores internacionais da Universidade do Texas em San Antonio e da Universidade de Miami.

Os pra³ximos passos com base nesta pesquisa podem incluir a exploração de sincRNAs e desorganização nucleolar como biomarcadores para vários tipos de ca¢ncer, e se os tumores com essas caracteri­sticas respondem a medicamentos direcionados a Pol I ou II intergaªnicos.

"O COVID-19 foi devastador, mas outras doenças não pararam", disse Mekhail, que temporariamente fechou seu espaço fa­sico no laboratório durante a pandemia, mas continuou trabalhando com sua equipe para analisar e publicar resultados. "Por exemplo, o câncer ainda égalopante e afeta a vida das pessoas. Temos que fazer o que pudermos e esperamos construir o progresso que fizemos o mais rápido possí­vel".