Talento

Pesquisador de imunologia investiga biologia de células T regulatórias para desenvolver drogas vivas
Em seu treinamento de pós-doutorado na University of California San Francisco (UCSF), Ferreira voltou seu foco para a engenharia do sistema imunológico de receptores de transplantes de órgãos para reduzir a rejeição do transplante.
Por Caroline Wallace - 15/11/2021


A pesquisa do Dr. Leonardo Ferreira envolve a otimização dos receptores de antígenos quiméricos nas células T para melhor direcionar as células T para determinados alvos. Crédito: Marquel Coaxum

Leonardo Ferreira, Ph.D., pesquisador do Hollings Cancer Center da Universidade Médica da Carolina do Sul (MUSC), conhecido por seu trabalho pioneiro com células T regulatórias, publicou um artigo na Frontiers in Immunology que descreve sua experiência com o uso de receptor de antígeno quimérico ( CAR) células T regulatórias para enfrentar o desafio da tolerância do transplante.

Ferreira, que ingressou no Departamento de Imunologia da Universidade Médica da Carolina do Sul em 1º de julho, está mudando as regras do jogo explorando a biologia única das células T regulatórias, ou Tregs. Seu objetivo geral de pesquisa é entender a biologia Treg mais profundamente, a fim de usar as células para tratar uma série de problemas auto-imunes .

"Eu me apaixonei pelo sistema imunológico enquanto obtinha meu Ph.D. em Harvard. Meu mentor foi o Dr. Jack Strominger, que cristalizou a estrutura das proteínas HLA na década de 1980. Entender o HLA é muito importante na imunologia porque é um dos as principais 'chaves' de como o nosso corpo reconhece as nossas próprias células a partir de células estranhas, ou self versus non-self ", explicou Ferreira.

Em seu treinamento de pós-doutorado na University of California San Francisco (UCSF), Ferreira voltou seu foco para a engenharia do sistema imunológico de receptores de transplantes de órgãos para reduzir a rejeição do transplante. "No momento, é difícil encontrar uma correspondência para os pacientes que precisam de transplantes de órgãos. Isso ocorre porque combinar as proteínas HLA é uma grande barreira. Os humanos têm 18 tipos diferentes de proteínas HLA, é por isso que existe um enorme banco de dados de doadores de órgãos, ainda assim, poucos pacientes combinados com doadores. "

Ferreira pensa no sistema imunológico como um exército. Os Tregs são os "generais" e as outras células imunológicas são os "soldados". Os Tregs guiam as outras células imunológicas suprimindo-as quando se tornam superativadas, como na autoimunidade, e permitindo que funcionem totalmente quando há uma ameaça, como infecções ou câncer.

“O sistema imunológico está envolvido em todas as funções do corpo; não é estático. As células T têm visão de 'raio-X' com tapa-olhos para ver apenas as proteínas intracelulares em outras células que deveriam atacar”, disse Ferreira.

Nos últimos cinco anos, ele otimizou os CARs para direcionar as células T a determinados alvos. Um CAR substitui o receptor de superfície normal de uma célula T, o receptor de célula T, ou TCR, que atribui a célula T a um único complexo de proteína HLA de superfície. A pesquisa de Ferreira envolve tirar células do sistema imunológico de pessoas e estudá-las, com o objetivo de usar Tregs como "drogas vivas".

Após a estimulação por grânulos revestidos com anticorpos (esferas escuras), as células T
reguladoras formam aglomerados "semelhantes a algodão doce" em torno dos grânulos.
As formas alongadas "parecidas com banana" são células T reguladoras estimuladas
que deixaram os aglomerados para realizar sua função. Crédito: MUSC

O diabetes tipo 1 é um modelo útil para determinar se os CAR Tregs estão funcionando terapeuticamente. Os CAR Tregs são projetados para ir ao pâncreas e apagar o fogo auto-imune. A insulina tem sido usada como tratamento para diabetes tipo 1 há 100 anos, a partir deste ano, mas não trata a fonte do problema, disse ele. A imunologia pode chegar à raiz do problema ao interromper a inflamação crônica que está causando a doença.
 
Ferreira disse que a pesquisa descrita no artigo da Frontiers in Immunology é uma das primeiras a engenheiros de precisão CAR Tregs usando um método de edição de genes denominado CRISPR-Cas9. Esse processo é como usar um bisturi para remover o Treg TCR original com precisão e, em seguida, inserir o CAR em seu lugar. Esse método é mais seguro porque garante que apenas uma via do CAR esteja presente e que o CAR seja regulamentado da mesma forma que o TCR original.

Usando um modelo de diabetes "humanizado" de camundongo com células de ilhotas humanas e células do sistema imunológico humano, Ferreira e seus colegas da UCSF descobriram que os CAR Tregs podem retardar ou reduzir a inflamação prejudicial. Ele disse que a rica biologia dos Tregs só agora está sendo explorada, e o uso de CARs pode fornecer tolerância artificial com especificidade. Ferreira está agora conduzindo estudos em seu laboratório em Hollings para otimizar e compreender a biologia do CAR Treg de forma mais completa.

Existem desafios de translação que devem ser superados antes que os CAR Tregs possam se tornar drogas vivas, como custo e aprovação. Um obstáculo biológico é que as Tregs constituem apenas cerca de 1 a 2% dos glóbulos brancos, portanto, obter células suficientes para as terapias é um desafio.

Ferreira acredita que é importante haver um misto de ciência básica e projetos de pesquisa translacional em andamento, uma vez que os resultados informam as duas áreas de pesquisa.

"Estou animado para usar a instalação de células limpas aqui no MUSC. Tenho uma garagem cheia de diferentes CARs e estou ansioso para estudar como eles funcionam. Há o potencial de que alguns dos CAR Tregs podem ser usados ​​no câncer, e Hollings é o lugar perfeito para colaborar com os pesquisadores do câncer ”, disse Ferreira.

Sua visão para o programa de imunologia em Hollings é ajudar o centro de câncer a continuar a expandir suas terapias celulares e fazer parte do processo de tornar essa terapia mais acessível aos pacientes. "Há uma poderosa dinâmica interativa entre o corpo docente de pesquisa aqui. O tamanho menor do corpo docente combinado com a atmosfera colaborativa, recursos translacionais e instalação de células limpas cGMP tornam este um momento emocionante para fazer parte desta grande comunidade de pesquisa no MUSC", disse ele .

 

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